ADC189 se jeví jako slibná léčba chřipky v jedné dávce

ADC189 se jeví jako slibná léčba chřipky v jedné dávce

Chřipka nadále představuje významnou celosvětovou zdravotní zátěž, přičemž sezónní epidemie způsobují významnou nemocnost a úmrtnost. Současné antivirové terapie, jako jsou inhibitory neuraminidázy a inhibitory M2, čelí výzvám, jako je rezistence vůči lékům a různá účinnost. ADC189, nový CAP-dependentní endonukleázový (CEN) inhibitor strukturně podobný baloxavir marboxilu, se objevuje jako potenciální terapeutický kandidát. Tato studie hodnotí preklinickou antivirovou aktivitu, farmakokinetiku a bezpečnost ADC189 v první studii fáze I u člověka. Předklinické výsledky prokazují silnou inhibici aktivity chřipkové polymerázy napříč mnoha kmeny, včetně variant rezistentních na oseltamivir, a robustní účinnost na myších modelech. Data fáze I prokazují příznivé farmakokinetické profily, delší poločas a žádnou interferenci vstřebávání potravy, což podporuje jeho vývoj jako dávkované perorální terapie chřipky.

Aktivní metabolit ADC189, ADC189-107, vykazuje inhibiční aktivitu srovnatelnou s baloxavirem jak proti divokému typu, tak proti chřipkovým polymerázám mutantu PA i38T. In vitro testy využívající luciferázové reportéry a inhibici inhibičního účinku potvrzují širokospektrální antivirovou účinnost proti laboratorním, zoonotickým a klinickým kmenům chřipky s hodnotami EC50 v rozmezí od 0,24 do 15,64 nmol/l. U myší infikovaných H1N1 zabránilo profylaktické podávání ADC189 úbytku hmotnosti, snížilo titry plicního viru na nedetekovatelné úrovně a dosáhlo 100% přežití, čímž překonalo oseltamivir. Terapeutické dávkování 1-10 MPK významně prodloužilo přežití a snížilo virovou zátěž v závislosti na dávce. Tyto výsledky demonstrují potenciál ADC189 jako preventivního a terapeutického činidla, zejména proti závažným chřipkovým infekcím.

Studie fáze I zahrnovala 47 zdravých dobrovolníků v kohortě s jednou dávkou (SAD) a efektem potravy (FE). Farmakokinetická analýza ukázala na dávce úměrné zvýšení expozice s průměrnými maximálními plazmatickými koncentracemi (Cmax) od 18,09 ng/ml (15 mg) do 181,90 ng/ml (90 mg). Terminální eliminační poločas (T1/2) se pohybovala od 76,69 do 98,28 hodin a podporovala dávkování jednou denně. Příjem potravy se výrazně nezměnilCMax, AUC, popřT1/2, což naznačuje flexibilitu ve správě. Hodnocení bezpečnosti odhalilo mírné nežádoucí účinky, zejména hypotenzi a přechodné laboratorní abnormality, bez závažných nežádoucích účinků nebo toxicity související s dávkou.

Preklinické a klinické profily ADC189 jsou konzistentní s baloxavir marboxilem, ale naznačují potenciální přínosy. Jeho deuterovaná struktura může zlepšit metabolickou stabilitu, jako jsou trvalé plazmatické koncentrace překračující prahové hodnoty inhibice replikace viru. Synergické účinky s oseltamivirem in vitro dále podporují kombinační strategie pro rezistentní kmeny. Ten dlouhýT1/2 a konzistentní expozice napříč váhovými skupinami naznačují spolehlivou účinnost bez úpravy dávkování. Tyto charakteristiky staví ADC189 jako slibného kandidáta pro léčbu sezónní a pandemické chřipky, zejména v regionech, kde je omezený přístup k baloxaviru.

Mezi omezení patří zaměření studie na zdravé dobrovolníky, což vyžaduje další studie na infikovaných populacích, aby se potvrdila terapeutická účinnost. Zatímco však ADC189-107 vykazoval sníženou aktivitu proti mutantům PA i38T, klinický význam této rezistence vyžaduje monitorování v reálných podmínkách. Budoucí výzkum by měl zkoumat účinky ADC189 na přenos viru a jeho účinnost u vysoce rizikových populací, jako jsou jedinci s oslabenou imunitou.

Souhrnně, ADC189 vykazuje silnou antivirovou aktivitu, příznivou farmakokinetiku a silný bezpečnostní profil. Jeho schopnost inhibovat různé chřipkové kmeny, spolu s dlouhým poločasem rozpadu a nezávislostí na jídle, zvýrazňuje jeho potenciál jako vhodné jednodávkové léčby. Tato zjištění zajišťují pokrok ve studiích ADC189 ve studiích fáze II za účelem posouzení klinické účinnosti a dalšího hodnocení jeho role při zmírňování morbidity a mortality související s chřipkou.

Zdroje: