ADC189 viser lovende som en enkeltdosis behandling af influenza

ADC189 viser lovende som en enkeltdosis behandling af influenza

Influenza fortsætter med at pålægge en betydelig global sundhedsbyrde, med sæsonbestemte udbrud, der forårsager betydelig sygelighed og dødelighed. Nuværende antivirale terapier såsom neuraminidasehæmmere og M2-hæmmere står over for udfordringer såsom lægemiddelresistens og variabel effektivitet. ADC189, en ny CAP-afhængig endonuklease (CEN) hæmmer strukturelt relateret til baloxavir marboxil, dukker op som en potentiel terapeutisk kandidat. Denne undersøgelse evaluerer den prækliniske antivirale aktivitet, farmakokinetik og sikkerhed af ADC189 i et første-i-menneskeligt fase I-studie. Prækliniske resultater viser potent hæmning af influenzapolymeraseaktivitet på tværs af flere stammer, inklusive oseltamivir-resistente varianter, og robust effekt i musemodeller. Fase I-data viser gunstige farmakokinetiske profiler, længere halveringstid og ingen fødevareabsorptionsinterferens, hvilket understøtter dets udvikling som en doseret oral behandling mod influenza.

Den aktive metabolit af ADC189, ADC189-107, udviser en hæmmende aktivitet, der kan sammenlignes med baloxavir mod både vildtype- og PA i38T-mutant influenzapolymeraser. In vitro-assays ved hjælp af luciferase-reportere og hæmmende virkningshæmning bekræfter bredspektret antiviral effekt mod laboratorie-, zoonotiske og kliniske influenzastammer med EC50-værdier fra 0,24 til 15,64 nmol/L. Hos H1N1-inficerede mus forhindrede profylaktisk ADC189-administration vægttab, reducerede lungevirustitere til uopdagelige niveauer og opnåede 100 % overlevelse, hvilket overgik oseltamivir. Terapeutisk dosering ved 1-10 MPK forlængede signifikant overlevelse og reducerede viral belastning på en dosisafhængig måde. Disse resultater viser potentialet af ADC189 som et forebyggende og terapeutisk middel, især mod alvorlige influenzainfektioner.

Fase I-studiet involverede 47 raske frivillige i en enkelt dosis (SAD) og fødevareeffekt (FE) kohorte. Farmakokinetisk analyse viste dosisproportionale stigninger i eksponering med gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) fra 18,09 ng/ml (15 mg) til 181,90 ng/ml (90 mg). Den terminale eliminationshalveringstid (T1/2) varierede fra 76,69 til 98,28 timer og understøttede dosering én gang dagligt. Fødeindtaget ændrede sig ikke væsentligtCMax, AUC ellerT1/2, hvilket indikerer fleksibilitet i administrationen. Sikkerhedsvurderinger afslørede milde bivirkninger, hovedsageligt hypotension og forbigående laboratorieabnormiteter, uden alvorlige bivirkninger eller dosisrelateret toksicitet.

De prækliniske og kliniske profiler af ADC189 stemmer overens med baloxavir marboxil, men tyder på potentielle fordele. Dens deutererede struktur kan forbedre metabolisk stabilitet, såsom vedvarende plasmakoncentrationer, der overstiger inhiberingstærskler for viral replikation. Synergistiske virkninger med oseltamivir in vitro understøtter yderligere kombinationsstrategier for resistente stammer. Den langeT1/2 og ensartet eksponering på tværs af vægtgrupper tyder på pålidelig effekt uden dosisjusteringer. Disse karakteristika positionerer ADC189 som en lovende kandidat til behandling af sæsonbestemt og pandemisk influenza, især i regioner, hvor adgangen til baloxavir er begrænset.

Begrænsninger omfatter undersøgelsens fokus på raske frivillige, hvilket kræver yderligere undersøgelser i inficerede populationer for at bekræfte terapeutisk effekt. Mens ADC189-107 viste reduceret aktivitet mod PA i38T-mutanter, kræver den kliniske relevans af denne resistens overvågning i virkelige omgivelser. Fremtidig forskning bør undersøge virkningerne af ADC189 på viral transmission og dens effektivitet i højrisikopopulationer såsom immunkompromitterede individer.

Sammenfattende viser ADC189 potent antiviral aktivitet, gunstig farmakokinetik og en stærk sikkerhedsprofil. Dens evne til at hæmme forskellige influenzastammer, kombineret med en lang halveringstid og fødevareuafhængighed, fremhæver dets potentiale som en bekvem enkeltdosisbehandling. Disse resultater sikrer fremskridt med ADC189-forsøg i fase II-forsøg for at vurdere klinisk effektivitet og yderligere evaluere dets rolle i at mindske influenza-relateret morbiditet og dødelighed.

Kilder: