ADC189 se muestra prometedor como tratamiento de dosis única para la influenza

ADC189 se muestra prometedor como tratamiento de dosis única para la influenza

La influenza continúa imponiendo una importante carga para la salud mundial, con brotes estacionales que causan una morbilidad y mortalidad significativas. Las terapias antivirales actuales, como los inhibidores de la neuraminidasa y los inhibidores de M2, enfrentan desafíos como la resistencia a los medicamentos y la eficacia variable. ADC189, un nuevo inhibidor de la endonucleasa dependiente de CAP (CEN) estructuralmente relacionado con baloxavir marboxil, está emergiendo como un posible candidato terapéutico. Este estudio evalúa la actividad antiviral preclínica, la farmacocinética y la seguridad de ADC189 en un primer estudio de fase I en humanos. Los resultados preclínicos demuestran una potente inhibición de la actividad polimerasa de la influenza en múltiples cepas, incluidas variantes resistentes al oseltamivir, y una eficacia sólida en modelos de ratón. Los datos de la fase I demuestran perfiles farmacocinéticos favorables, una vida media más larga y ninguna interferencia en la absorción de los alimentos, lo que respalda su desarrollo como terapia oral dosificada para la influenza.

El metabolito activo de ADC189, ADC189-107, exhibe una actividad inhibidora comparable a la del baloxavir contra las polimerasas de influenza de tipo salvaje y mutantes PA i38T. Los ensayos in vitro que utilizan indicadores de luciferasa y la inhibición del efecto inhibidor confirman la eficacia antiviral de amplio espectro contra cepas de influenza clínicas, zoonóticas y de laboratorio, con valores de CE50 que oscilan entre 0,24 y 15,64 nmol/L. En ratones infectados con H1N1, la administración profiláctica de ADC189 evitó la pérdida de peso, redujo los títulos de virus pulmonares a niveles indetectables y logró una supervivencia del 100%, superando al oseltamivir. La dosis terapéutica de 1 a 10 MPK prolongó significativamente la supervivencia y redujo la carga viral de manera dependiente de la dosis. Estos resultados demuestran el potencial de ADC189 como agente preventivo y terapéutico, particularmente contra infecciones graves de influenza.

En el estudio de Fase I participaron 47 voluntarios sanos en una cohorte de dosis única (SAD) y efecto de los alimentos (FE). El análisis farmacocinético mostró aumentos proporcionales a la dosis en la exposición con concentraciones plasmáticas máximas medias (domáx) de 18,09 ng/ml (15 mg) a 181,90 ng/ml (90 mg). La vida media de eliminación terminal (t1/2) osciló entre 76,69 y 98,28 horas y admitió una dosificación una vez al día. La ingesta de alimentos no cambió significativamentedoMáx., AUC ot1/2, lo que indica flexibilidad en la administración. Las evaluaciones de seguridad revelaron eventos adversos leves, principalmente hipotensión y anomalías de laboratorio transitorias, sin eventos adversos graves ni toxicidad relacionada con la dosis.

Los perfiles preclínicos y clínicos de ADC189 son consistentes con baloxavir marboxil pero sugieren beneficios potenciales. Su estructura deuterada puede mejorar la estabilidad metabólica, como concentraciones plasmáticas sostenidas que superan los umbrales de inhibición para la replicación viral. Los efectos sinérgicos con oseltamivir in vitro respaldan aún más las estrategias de combinación para cepas resistentes. el largot1/2 y una exposición constante en todos los grupos de peso sugieren una eficacia confiable sin ajustes de dosis. Estas características posicionan a ADC189 como un candidato prometedor para el tratamiento de la influenza estacional y pandémica, particularmente en regiones donde el acceso a baloxavir es limitado.

Las limitaciones incluyen el enfoque del estudio en voluntarios sanos, lo que requiere más estudios en poblaciones infectadas para confirmar la eficacia terapéutica. Sin embargo, si bien ADC189-107 mostró una actividad reducida contra los mutantes PA i38T, la relevancia clínica de esta resistencia requiere seguimiento en entornos del mundo real. Las investigaciones futuras deberían examinar los efectos de ADC189 sobre la transmisión viral y su eficacia en poblaciones de alto riesgo, como las personas inmunodeprimidas.

En resumen, ADC189 demuestra una potente actividad antiviral, una farmacocinética favorable y un sólido perfil de seguridad. Su capacidad para inhibir diversas cepas de influenza, junto con una vida media prolongada y la independencia alimentaria, resalta su potencial como tratamiento conveniente de dosis única. Estos hallazgos garantizan el progreso de los ensayos de ADC189 en los ensayos de fase II para evaluar la eficacia clínica y evaluar más a fondo su papel en la mitigación de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la influenza.

Fuentes: