ADC189 näitab lubadust kui üheannuseline gripiravi

ADC189 näitab lubadust kui üheannuseline gripiravi

Gripp tekitab jätkuvalt märkimisväärset ülemaailmset tervisekoormust ning hooajalised puhangud põhjustavad märkimisväärset haigestumust ja suremust. Praegused viirusevastased ravimeetodid, nagu neuraminidaasi inhibiitorid ja M2 inhibiitorid, seisavad silmitsi selliste väljakutsetega nagu ravimiresistentsus ja varieeruv efektiivsus. ADC189, uus CAP-sõltuv endonukleaasi (CEN) inhibiitor, mis on struktuurselt sarnane baloksaviirmarboksiiliga, on tõusmas potentsiaalse ravikandidaadina. Selles uuringus hinnatakse ADC189 prekliinilist viirusevastast aktiivsust, farmakokineetikat ja ohutust inimese esmakordses I faasi uuringus. Prekliinilised tulemused näitavad gripi polümeraasi aktiivsuse tugevat pärssimist mitmete tüvede, sealhulgas oseltamiviiri suhtes resistentsete variantide puhul, ja tugevat efektiivsust hiiremudelites. I faasi andmed näitavad soodsaid farmakokineetilisi profiile, pikemat poolväärtusaega ja ei mõjuta toidu imendumist, mis toetab selle arengut gripi doseeritud suukaudse ravina.

ADC189 aktiivsel metaboliidil ADC189-107 on baloksaviiriga võrreldav inhibeeriv toime nii metsiktüüpi kui ka PA i38T mutantsete gripi polümeraaside suhtes. Lutsiferaasi reportereid ja inhibeeriva toime inhibeerimist kasutavad in vitro testid kinnitavad laia spektriga viirusevastast efektiivsust laboratoorsete, zoonootiliste ja kliiniliste gripitüvede vastu, mille EC50 väärtused jäävad vahemikku 0,24–15,64 nmol/L. H1N1-ga nakatunud hiirtel takistas ADC189 profülaktiline manustamine kehakaalu langust, vähendas kopsuviiruse tiitreid tuvastamatule tasemele ja saavutas 100% ellujäämise, edestades oseltamiviiri. Terapeutiline annus 1-10 MPK pikendas oluliselt elulemust ja vähendas annusest sõltuval viisil viiruskoormust. Need tulemused näitavad ADC189 potentsiaali ennetava ja raviainena, eriti raskete gripiinfektsioonide vastu.

I faasi uuringus osales 47 tervet vabatahtlikku ühekordse annuse (SAD) ja toidu mõju (FE) rühmas. Farmakokineetiline analüüs näitas annusega proportsionaalset ekspositsiooni suurenemist keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni korral (Cmax) 18,09 ng/ml (15 mg) kuni 181,90 ng/ml (90 mg). Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg (T1/2) jäi vahemikku 76,69 kuni 98,28 tundi ja toetas üks kord päevas annustamist. Toidu tarbimine oluliselt ei muutunudCMax, AUC võiT1/2, mis näitab manustamise paindlikkust. Ohutushinnangud näitasid kergeid kõrvaltoimeid, peamiselt hüpotensiooni ja mööduvaid laboratoorseid kõrvalekaldeid, ilma tõsiste kõrvaltoimeteta ega annusest sõltuva toksilisuseta.

ADC189 prekliinilised ja kliinilised profiilid on kooskõlas baloksaviirmarboksiiliga, kuid viitavad potentsiaalsele kasule. Selle deutereeritud struktuur võib parandada metaboolset stabiilsust, näiteks püsivaid plasmakontsentratsioone, mis ületavad viiruse replikatsiooni inhibeerimisläve. Sünergistlikud toimed oseltamiviiriga in vitro toetavad veelgi resistentsete tüvede kombinatsioonistrateegiaid. See pikkT1/2 ja ühtlane kokkupuude kaalurühmades viitab usaldusväärsele efektiivsusele ilma annust kohandamata. Need omadused seavad ADC189 paljulubavaks kandidaadiks hooajalise ja pandeemilise gripi raviks, eriti piirkondades, kus baloksaviiri juurdepääs on piiratud.

Piirangud hõlmavad uuringu keskendumist tervetele vabatahtlikele, mis nõuavad täiendavaid uuringuid nakatunud populatsioonidega, et kinnitada terapeutilist efektiivsust. Kuigi ADC189-107 näitas vähenenud aktiivsust PA i38T mutantide vastu, nõuab selle resistentsuse kliiniline tähtsus jälgimist reaalses maailmas. Tulevased uuringud peaksid uurima ADC189 mõju viiruse ülekandele ja selle efektiivsust kõrge riskiga populatsioonides, nagu immuunpuudulikkusega inimesed.

Kokkuvõttes näitab ADC189 tugevat viirusevastast toimet, soodsat farmakokineetikat ja tugevat ohutusprofiili. Selle võime inhibeerida erinevaid gripitüvesid koos pika poolestusajaga ja toidust sõltumatusega tõstab esile selle potentsiaali mugava üheannuselise ravina. Need leiud tagavad ADC189 uuringute edenemise II faasi uuringutes, et hinnata kliinilist efektiivsust ja täiendavalt hinnata selle rolli gripiga seotud haigestumuse ja suremuse leevendamisel.

Allikad: