ADC189 on lupaava kerta-annoshoitona influenssalle

ADC189 on lupaava kerta-annoshoitona influenssalle

Influenssa muodostaa edelleen merkittävän maailmanlaajuisen terveystaakan, ja kausittaiset epidemiat aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Nykyiset antiviraaliset hoidot, kuten neuraminidaasin estäjät ja M2-estäjät, kohtaavat haasteita, kuten lääkeresistenssi ja vaihteleva tehokkuus. ADC189, uusi CAP-riippuvainen endonukleaasin (CEN) estäjä, joka on rakenteellisesti sukua baloksaviirimarboksiilille, on nousemassa mahdolliseksi terapeuttiseksi ehdokkaaksi. Tässä tutkimuksessa arvioidaan ADC189:n prekliinistä antiviraalista aktiivisuutta, farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta ensimmäisen ihmisen faasin I tutkimuksessa. Prekliiniset tulokset osoittavat tehokkaan influenssapolymeraasiaktiivisuuden eston useissa eri kannoissa, mukaan lukien oseltamiviiriresistentit variantit, ja vankan tehon hiirimalleissa. Vaiheen I tiedot osoittavat suotuisat farmakokineettiset profiilit, pidemmän puoliintumisajan ja ei häiritse ruoan imeytymistä, mikä tukee sen kehittymistä influenssan annosteluna oraalisena hoitona.

ADC189:n aktiivisella metaboliitilla ADC189-107 on baloksaviiriin verrattavissa oleva estävä vaikutus sekä villityypin että PA i38T-mutantti-influenssapolymeraaseja vastaan. In vitro -määritykset, joissa käytettiin lusiferaasireportteria ja estovaikutuksen estoa, vahvistavat laajakirjoisen antiviraalisen tehon laboratorio-, zoonoottisia ja kliinisiä influenssakantoja vastaan, EC50-arvoilla 0,24-15,64 nmol/L. H1N1-tartunnan saaneilla hiirillä profylaktinen ADC189:n antaminen esti painonpudotuksen, alensi keuhkojen virustiittereitä havaitsemattomille tasoille ja saavutti 100 %:n eloonjäämisen, mikä ylitti oseltamiviirin. Terapeuttinen annostus 1-10 MPK:lla pidensi merkittävästi eloonjäämistä ja vähensi viruskuormaa annoksesta riippuvalla tavalla. Nämä tulokset osoittavat ADC189:n potentiaalin ehkäisevänä ja terapeuttisena aineena erityisesti vaikeita influenssainfektioita vastaan.

Vaiheen I tutkimukseen osallistui 47 tervettä vapaaehtoista yhden annoksen (SAD) ja ruoan vaikutus (FE) -kohortissa. Farmakokineettinen analyysi osoitti annokseen verrannollista altistuksen lisääntymistä plasman keskimääräisillä maksimipitoisuuksilla (Cmax) 18,09 ng/ml (15 mg) 181,90 ng/ml (90 mg). Lopullinen eliminaation puoliintumisaika (T1/2) vaihteli välillä 76,69 - 98,28 tuntia ja tuki kerran vuorokaudessa tapahtuvaa annostusta. Ruoan saanti ei muuttunut merkittävästiCMax, AUC taiT1/2, mikä osoittaa joustavuutta hallinnossa. Turvallisuusarvioinnit paljastivat lieviä haittavaikutuksia, pääasiassa hypotensiota ja ohimeneviä laboratorioarvojen poikkeavuuksia, ilman vakavia haittavaikutuksia tai annoksesta riippuvaa toksisuutta.

ADC189:n prekliiniset ja kliiniset profiilit ovat yhdenmukaisia ​​baloksaviirimarboksiilin kanssa, mutta viittaavat mahdollisiin hyötyihin. Sen deuteroitu rakenne voi parantaa metabolista vakautta, kuten jatkuvaa plasmapitoisuutta, joka ylittää viruksen replikaation estokynnyksiä. Synergistiset vaikutukset oseltamiviirin kanssa in vitro tukevat edelleen resistenttien kantojen yhdistelmästrategioita. Se pitkäT1/2 ja jatkuva altistuminen painoryhmille viittaavat luotettavaan tehoon ilman annosmuutoksia. Nämä ominaisuudet asettavat ADC189:n lupaavaksi ehdokkaaksi kausittaisen ja pandeemisen influenssan hallintaan erityisesti alueilla, joilla baloksaviirin saanti on rajoitettua.

Rajoitukset sisältävät tutkimuksen keskittymisen terveisiin vapaaehtoisiin, mikä vaatii lisätutkimuksia tartunnan saaneilla populaatioilla terapeuttisen tehon vahvistamiseksi. Vaikka ADC189-107 osoitti vähentynyttä aktiivisuutta PA i38T -mutantteja vastaan, tämän resistenssin kliininen merkitys vaatii seurantaa todellisissa olosuhteissa. Tulevassa tutkimuksessa tulisi tutkia ADC189:n vaikutuksia viruksen leviämiseen ja sen tehokkuutta korkean riskin populaatioissa, kuten immuunipuutteisilla yksilöillä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ADC189:llä on voimakas antiviraalinen aktiivisuus, suotuisa farmakokinetiikka ja vahva turvallisuusprofiili. Sen kyky estää erilaisia ​​influenssakantoja yhdistettynä pitkään puoliintumisaikaan ja riippumattomuuteen ravinnosta korostaa sen potentiaalia kätevänä kerta-annoshoitona. Nämä havainnot varmistavat edistymisen ADC189-tutkimuksissa vaiheen II tutkimuksissa kliinisen tehon arvioimiseksi ja sen roolin edelleen arvioimiseksi influenssaan liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä.

Lähteet: