Az ADC189 ígéretesnek mutatkozik az influenza egyszeri adagos kezelésében

Az ADC189 ígéretesnek mutatkozik az influenza egyszeri adagos kezelésében

Az influenza továbbra is jelentős globális egészségügyi terhet jelent, a szezonális járványok jelentős morbiditást és halálozást okoznak. A jelenlegi vírusellenes terápiák, mint például a neuraminidáz inhibitorok és az M2 inhibitorok olyan kihívásokkal néznek szembe, mint a gyógyszerrezisztencia és a változó hatékonyság. Az ADC189, egy új CAP-dependens endonukleáz (CEN) gátló, szerkezetileg a baloxavir marboxillal rokon, potenciális terápiás jelöltként jelenik meg. Ez a tanulmány az ADC189 preklinikai antivirális aktivitását, farmakokinetikáját és biztonságosságát értékeli egy első emberben végzett I. fázisú vizsgálatban. A preklinikai eredmények az influenza polimeráz aktivitásának hatékony gátlását mutatják több törzsben, beleértve az oszeltamivir-rezisztens variánsokat, és robusztus hatékonyságot egérmodellekben. Az I. fázis adatai kedvező farmakokinetikai profilokat, hosszabb felezési időt és az élelmiszer-felszívódási zavarok hiányát mutatják, ami alátámasztja az influenza adagolt orális terápiájaként történő kifejlesztését.

Az ADC189 aktív metabolitja, az ADC189-107 a baloxavirhoz hasonló gátló hatást mutat mind a vad típusú, mind a PA i38T mutáns influenza polimerázokkal szemben. A luciferáz riportereket és a gátló hatás gátlását alkalmazó in vitro vizsgálatok megerősítik a széles spektrumú vírusellenes hatékonyságot laboratóriumi, zoonózisos és klinikai influenzatörzsekkel szemben, 0,24 és 15,64 nmol/l közötti EC50-értékekkel. A H1N1-fertőzött egerekben a profilaktikus ADC189 beadás megakadályozta a testsúlycsökkenést, a tüdővírus titerét nem észlelhető szintre csökkentette, és 100%-os túlélést ért el, felülmúlva az oszeltamivirt. Az 1-10 MPK terápiás dózis dózisfüggő módon jelentősen meghosszabbította a túlélést és csökkentette a vírusterhelést. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ADC189 megelőző és terápiás szer, különösen súlyos influenzafertőzések ellen.

Az I. fázisú vizsgálatban 47 egészséges önkéntes vett részt egyetlen dózis (SAD) és táplálékhatás (FE) csoportban. A farmakokinetikai elemzés az expozíció dózisarányos növekedését mutatta az átlagos maximális plazmakoncentráció mellett.Cmax) 18,09 ng/ml-ről (15 mg) 181,90 ng/ml-re (90 mg). A terminális eliminációs felezési idő (T1/2) 76,69 és 98,28 óra között változott, és támogatta a napi egyszeri adagolást. A táplálékfelvétel nem változott jelentősenCMax, AUC vagyT1/2, ami az adminisztráció rugalmasságát jelzi. A biztonsági értékelések enyhe nemkívánatos eseményeket, főként hipotenziót és átmeneti laboratóriumi eltéréseket tártak fel, súlyos mellékhatások vagy dózisfüggő toxicitás nélkül.

Az ADC189 preklinikai és klinikai profilja összhangban van a baloxavir marboxillal, de potenciális előnyökre utal. Deuterált szerkezete javíthatja a metabolikus stabilitást, például a vírusreplikáció gátlási küszöbét meghaladó tartós plazmakoncentrációkat. Az oszeltamivirrel végzett in vitro szinergikus hatások tovább támogatják a rezisztens törzsek kombinációs stratégiáit. A hosszúTAz 1/2 arányú és egyenletes expozíció a súlycsoportok között megbízható hatékonyságra utal az adagolás módosítása nélkül. Ezek a jellemzők az ADC189-et ígéretes jelöltnek tartják a szezonális és pandémiás influenza kezelésében, különösen azokban a régiókban, ahol a baloxavir hozzáférése korlátozott.

A korlátozások közé tartozik, hogy a tanulmány egészséges önkéntesekre összpontosít, és további vizsgálatokra van szükség a fertőzött populációkon a terápiás hatékonyság megerősítéséhez. Míg azonban az ADC189-107 csökkent aktivitást mutatott a PA i38T mutánsokkal szemben, ennek a rezisztenciának a klinikai jelentősége valós körülmények közötti monitorozást igényel. A jövőbeni kutatásoknak meg kell vizsgálniuk az ADC189 vírusátvitelre gyakorolt ​​hatását és hatékonyságát a magas kockázatú populációkban, például az immunhiányos egyénekben.

Összefoglalva, az ADC189 erős vírusellenes aktivitást, kedvező farmakokinetikát és erős biztonsági profilt mutat. Különböző influenzatörzsek gátlására való képessége, hosszú felezési idejével és táplálékfüggetlenségével párosulva kiemeli a benne rejlő lehetőségeket kényelmes, egyszeri adagolású kezelésben. Ezek az eredmények biztosítják az ADC189-vizsgálatok előrehaladását a II. fázisú vizsgálatokban a klinikai hatékonyság értékelésére, valamint az influenzával összefüggő morbiditás és mortalitás mérséklésében játszott szerepének további értékelésére.

Források: