ADC189 si dimostra promettente come trattamento monodose per l’influenza

ADC189 si dimostra promettente come trattamento monodose per l’influenza

L’influenza continua a imporre un significativo onere sanitario globale, con epidemie stagionali che causano significativa morbilità e mortalità. Le attuali terapie antivirali come gli inibitori della neuraminidasi e gli inibitori M2 devono affrontare sfide quali la resistenza ai farmaci e l’efficacia variabile. ADC189, un nuovo inibitore dell'endonucleasi CAP-dipendente (CEN) strutturalmente correlato al baloxavir marboxil, sta emergendo come potenziale candidato terapeutico. Questo studio valuta l’attività antivirale preclinica, la farmacocinetica e la sicurezza di ADC189 in un primo studio di Fase I sull’uomo. I risultati preclinici dimostrano una potente inibizione dell’attività della polimerasi influenzale in più ceppi, comprese le varianti resistenti all’oseltamivir, e una solida efficacia nei modelli murini. I dati di fase I dimostrano profili farmacocinetici favorevoli, un’emivita più lunga e nessuna interferenza con l’assorbimento del cibo, supportandone lo sviluppo come terapia orale per l’influenza.

Il metabolita attivo di ADC189, ADC189-107, mostra un'attività inibitoria paragonabile a baloxavir sia contro la polimerasi influenzale wild-type che contro quella mutante PA i38T. I test in vitro che utilizzano reporter della luciferasi e l'inibizione dell'effetto inibitorio confermano l'efficacia antivirale ad ampio spettro contro ceppi influenzali di laboratorio, zoonotici e clinici, con valori di EC50 compresi tra 0,24 e 15,64 nmol/L. Nei topi infetti da H1N1, la somministrazione profilattica di ADC189 ha prevenuto la perdita di peso, ridotto i titoli del virus polmonare a livelli non rilevabili e ha raggiunto il 100% di sopravvivenza, superando l'oseltamivir. Il dosaggio terapeutico di 1-10 MPK ha prolungato significativamente la sopravvivenza e ridotto la carica virale in modo dose-dipendente. Questi risultati dimostrano il potenziale dell’ADC189 come agente preventivo e terapeutico, in particolare contro le gravi infezioni influenzali.

Lo studio di Fase I ha coinvolto 47 volontari sani in una coorte a dose singola (SAD) e con effetto alimentare (FE). L’analisi farmacocinetica ha mostrato aumenti proporzionali alla dose nell’esposizione con concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) da 18,09 ng/ml (15 mg) a 181,90 ng/ml (90 mg). L’emivita di eliminazione terminale (T1/2) variava da 76,69 a 98,28 ore e supportava la somministrazione una volta al giorno. L’assunzione di cibo non è cambiata in modo significativoCMax, AUC oT1/2, indicando flessibilità nell'amministrazione. Le valutazioni sulla sicurezza hanno rivelato eventi avversi lievi, principalmente ipotensione e anomalie transitorie di laboratorio, senza eventi avversi gravi o tossicità correlata alla dose.

I profili preclinici e clinici di ADC189 sono coerenti con baloxavir marboxil ma suggeriscono potenziali benefici. La sua struttura deuterata può migliorare la stabilità metabolica, come concentrazioni plasmatiche sostenute che superano le soglie di inibizione per la replicazione virale. Gli effetti sinergici con oseltamivir in vitro supportano ulteriormente le strategie di combinazione per i ceppi resistenti. Quello lungoT1/2 e un'esposizione coerente tra i gruppi di peso suggeriscono un'efficacia affidabile senza aggiustamenti del dosaggio. Queste caratteristiche posizionano ADC189 come un candidato promettente per la gestione dell’influenza stagionale e pandemica, in particolare nelle regioni in cui l’accesso al baloxavir è limitato.

Le limitazioni includono il focus dello studio su volontari sani, che richiedono ulteriori studi su popolazioni infette per confermare l’efficacia terapeutica. Tuttavia, mentre ADC189-107 ha mostrato un’attività ridotta contro i mutanti PA i38T, la rilevanza clinica di questa resistenza richiede il monitoraggio in contesti reali. La ricerca futura dovrebbe esaminare gli effetti dell’ADC189 sulla trasmissione virale e la sua efficacia nelle popolazioni ad alto rischio come gli individui immunocompromessi.

In sintesi, ADC189 dimostra una potente attività antivirale, una farmacocinetica favorevole e un forte profilo di sicurezza. La sua capacità di inibire vari ceppi influenzali, unita a una lunga emivita e all’indipendenza alimentare, ne evidenzia il potenziale come conveniente trattamento monodose. Questi risultati garantiscono progressi con gli studi ADC189 negli studi di Fase II per valutare l’efficacia clinica e valutare ulteriormente il suo ruolo nel mitigare la morbilità e la mortalità legate all’influenza.

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