ADC189 yra perspektyvus kaip vienos dozės gripo gydymas

ADC189 yra perspektyvus kaip vienos dozės gripo gydymas

Gripas ir toliau kelia didelę pasaulinę sveikatos naštą, o sezoniniai protrūkiai sukelia didelį sergamumą ir mirtingumą. Dabartinės antivirusinės terapijos, tokios kaip neuraminidazės inhibitoriai ir M2 inhibitoriai, susiduria su tokiais iššūkiais kaip atsparumas vaistams ir kintamas veiksmingumas. ADC189, naujas nuo BŽŪP priklausomas endonukleazės (CEN) inhibitorius, struktūriškai susijęs su baloksaviro marboksiliu, atsiranda kaip potencialus terapinis kandidatas. Šiame tyrime vertinamas ikiklinikinis antivirusinis ADC189 aktyvumas, farmakokinetika ir saugumas I fazės pirmojo žmogaus tyrimo metu. Ikiklinikiniai rezultatai rodo stiprų kelių padermių gripo polimerazės aktyvumo slopinimą, įskaitant oseltamivirui atsparius variantus, ir patikimą veiksmingumą pelių modeliuose. I fazės duomenys rodo palankias farmakokinetines savybes, ilgesnį pusinės eliminacijos periodą ir netrukdo maisto absorbcijai, o tai patvirtina jo, kaip dozuoto geriamojo gripo gydymo, vystymąsi.

Aktyvus ADC189 metabolitas ADC189-107 slopina tiek laukinio tipo, tiek PA i38T mutantines gripo polimerazes, panašiai kaip baloksaviras. In vitro tyrimai, naudojant liuciferazės reporterius ir slopinamojo poveikio slopinimą, patvirtina plataus spektro antivirusinį veiksmingumą prieš laboratorinius, zoonozinius ir klinikinius gripo padermes, kurių EC50 vertės svyruoja nuo 0,24 iki 15,64 nmol/L. Pelėms, užsikrėtusioms H1N1, profilaktinis ADC189 skyrimas neleido numesti svorio, sumažinti plaučių viruso titrus iki neaptinkamo lygio ir pasiekti 100% išgyvenamumą, pranokstant oseltamivirą. Terapinė 1–10 MPK dozė žymiai pailgino išgyvenamumą ir sumažino viruso kiekį priklausomai nuo dozės. Šie rezultatai rodo, kad ADC189 gali būti prevencinė ir gydomoji priemonė, ypač nuo sunkių gripo infekcijų.

I fazės tyrime dalyvavo 47 sveiki savanoriai vienos dozės (SAD) ir maisto poveikio (FE) grupėje. Farmakokinetinė analizė parodė, kad ekspozicija didėja proporcingai dozei, kai vidutinė didžiausia koncentracija plazmoje (Cmaks.) nuo 18,09 ng/ml (15 mg) iki 181,90 ng/ml (90 mg). Galutinis pusinės eliminacijos laikas (T1/2) svyravo nuo 76,69 iki 98,28 valandos ir palaikomas vieną kartą per parą. Maisto suvartojimas iš esmės nepasikeitėCMaks., AUC arbaT1/2, o tai rodo administravimo lankstumą. Saugumo vertinimai atskleidė lengvus nepageidaujamus reiškinius, daugiausia hipotenziją ir laikinus laboratorinių tyrimų pokyčius, be rimtų nepageidaujamų reiškinių ar su doze susijusio toksiškumo.

Ikiklinikiniai ir klinikiniai ADC189 profiliai atitinka baloksaviro marboksilio profilį, tačiau rodo galimą naudą. Jo deuteruota struktūra gali pagerinti medžiagų apykaitos stabilumą, pvz., nuolatinę koncentraciją plazmoje, viršijančią viruso dauginimosi slopinimo slenksčius. Sinergetinis poveikis su oseltamiviru in vitro toliau palaiko atsparių padermių derinimo strategijas. IlgasisT1/2 ir pastovi ekspozicija visose svorio grupėse rodo patikimą veiksmingumą nekeičiant dozės. Dėl šių savybių ADC189 yra perspektyvus kandidatas valdyti sezoninį ir pandeminį gripą, ypač regionuose, kur prieiga prie baloksaviro yra ribota.

Apribojimai apima tyrimą, kuriame daugiausia dėmesio skiriama sveikiems savanoriams, todėl norint patvirtinti terapinį veiksmingumą, reikia atlikti tolesnius užkrėstų populiacijų tyrimus. Tačiau, nors ADC189-107 parodė sumažėjusį aktyvumą prieš PA i38T mutantus, šio atsparumo klinikinei svarbai reikia stebėti realaus pasaulio nustatymus. Būsimuose tyrimuose turėtų būti ištirtas ADC189 poveikis viruso perdavimui ir jo veiksmingumas didelės rizikos grupėse, pavyzdžiui, asmenims, kurių imunitetas nusilpęs.

Apibendrinant galima pasakyti, kad ADC189 demonstruoja stiprų antivirusinį aktyvumą, palankią farmakokinetiką ir tvirtą saugumo profilį. Jo gebėjimas slopinti įvairias gripo padermes, ilgas pusinės eliminacijos laikas ir nepriklausomybė nuo maisto, pabrėžia jo, kaip patogaus vienos dozės gydymo, potencialą. Šios išvados užtikrina pažangą atliekant ADC189 tyrimus II fazės tyrimuose, siekiant įvertinti klinikinį veiksmingumą ir toliau įvertinti jo vaidmenį mažinant su gripu susijusį sergamumą ir mirtingumą.

Šaltiniai: