ADC189 ir daudzsološs kā vienas devas līdzeklis gripas ārstēšanai

ADC189 ir daudzsološs kā vienas devas līdzeklis gripas ārstēšanai

Gripa joprojām rada ievērojamu globālo veselības slogu, un sezonālie uzliesmojumi izraisa ievērojamu saslimstību un mirstību. Pašreizējās pretvīrusu terapijas, piemēram, neiraminidāzes inhibitori un M2 inhibitori, saskaras ar tādām problēmām kā zāļu rezistence un mainīga efektivitāte. ADC189, jauns no CAP atkarīgs endonukleāzes (CEN) inhibitors, kas strukturāli ir saistīts ar baloksavīra marboksilu, parādās kā potenciāls terapeitiskais kandidāts. Šajā pētījumā tiek novērtēta ADC189 preklīniskā pretvīrusu aktivitāte, farmakokinētika un drošība pirmajā I fāzes pētījumā ar cilvēku. Preklīniskie rezultāti liecina par spēcīgu gripas polimerāzes aktivitātes inhibīciju vairākos celmos, tostarp pret oseltamiviru rezistentiem variantiem, un spēcīgu efektivitāti peles modeļos. I fāzes dati liecina par labvēlīgiem farmakokinētiskiem profiliem, garāku pussabrukšanas periodu un bez pārtikas uzsūkšanās traucējumiem, kas atbalsta tās attīstību kā perorālu gripas terapiju.

ADC189 aktīvajam metabolītam ADC189-107 piemīt inhibējoša iedarbība, kas ir salīdzināma ar baloksaviru gan pret savvaļas tipa, gan pret PA i38T mutantu gripas polimerāzēm. In vitro testi, izmantojot luciferāzes reportierus un inhibējošās iedarbības inhibīciju, apstiprina plaša spektra pretvīrusu efektivitāti pret laboratoriskiem, zoonotiskiem un klīniskiem gripas celmiem ar EC50 vērtībām no 0,24 līdz 15,64 nmol/L. Ar H1N1 inficētām pelēm profilaktiskā ADC189 ievadīšana novērsa svara zudumu, samazināja plaušu vīrusu titrus līdz nenosakāmam līmenim un sasniedza 100% izdzīvošanu, pārspējot oseltamiviru. Terapeitiskā deva 1-10 MPK ievērojami pagarināja dzīvildzi un samazināja vīrusu slodzi atkarībā no devas. Šie rezultāti parāda ADC189 kā profilaktiska un terapeitiska līdzekļa potenciālu, īpaši pret smagām gripas infekcijām.

I fāzes pētījumā piedalījās 47 veseli brīvprātīgie vienas devas (VAD) un pārtikas ietekmes (FE) grupā. Farmakokinētiskā analīze uzrādīja devai proporcionālu iedarbības pieaugumu, sasniedzot vidējo maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) no 18,09 ng/ml (15 mg) līdz 181,90 ng/ml (90 mg). Terminālais eliminācijas pusperiods (T1/2) svārstījās no 76,69 līdz 98,28 stundām un atbalstīja devu vienreiz dienā. Pārtikas patēriņš būtiski nemainījāsCMaks., AUC vaiT1/2, kas norāda uz elastību administrēšanā. Drošības novērtējumi atklāja vieglas nevēlamas blakusparādības, galvenokārt hipotensiju un pārejošas laboratoriskas novirzes, bez nopietnām blakusparādībām vai ar devu saistītu toksicitāti.

ADC189 preklīniskie un klīniskie profili atbilst baloksavīra marboksilam, taču liecina par potenciāliem ieguvumiem. Tās deuterētā struktūra var uzlabot vielmaiņas stabilitāti, piemēram, noturīgu koncentrāciju plazmā, kas pārsniedz vīrusu replikācijas inhibīcijas sliekšņus. Sinerģiska iedarbība ar oseltamiviru in vitro vēl vairāk atbalsta rezistentu celmu kombinācijas stratēģijas. GaraisT1/2 un konsekventa iedarbība dažādās svara grupās liecina par uzticamu efektivitāti bez devas pielāgošanas. Šīs īpašības pozicionē ADC189 kā daudzsološu kandidātu sezonālās un pandēmijas gripas ārstēšanai, īpaši reģionos, kur piekļuve baloksavīram ir ierobežota.

Ierobežojumi ietver pētījuma koncentrēšanos uz veseliem brīvprātīgajiem, tāpēc ir nepieciešami turpmāki pētījumi ar inficētām populācijām, lai apstiprinātu terapeitisko efektivitāti. Tomēr, lai gan ADC189-107 uzrādīja samazinātu aktivitāti pret PA i38T mutantiem, šīs rezistences klīniskā nozīme prasa uzraudzību reālos apstākļos. Turpmākajos pētījumos jāpārbauda ADC189 ietekme uz vīrusu pārnešanu un tā efektivitāte augsta riska grupās, piemēram, cilvēkiem ar novājinātu imūnsistēmu.

Rezumējot, ADC189 demonstrē spēcīgu pretvīrusu aktivitāti, labvēlīgu farmakokinētiku un spēcīgu drošības profilu. Tā spēja inhibēt dažādus gripas celmus kopā ar ilgu pussabrukšanas periodu un pārtikas neatkarību izceļ tās kā ērtas vienas devas ārstēšanas iespējas. Šie atklājumi nodrošina progresu ADC189 pētījumos II fāzes pētījumos, lai novērtētu klīnisko efektivitāti un turpinātu novērtēt tā lomu ar gripu saistītās saslimstības un mirstības mazināšanā.

Avoti: