ADC189 is veelbelovend als behandeling met een enkele dosis voor influenza

ADC189 is veelbelovend als behandeling met een enkele dosis voor influenza

Influenza blijft een aanzienlijke mondiale gezondheidslast vormen, waarbij seizoensgebonden uitbraken een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit veroorzaken. De huidige antivirale therapieën zoals neuraminidaseremmers en M2-remmers worden geconfronteerd met uitdagingen zoals medicijnresistentie en variabele werkzaamheid. ADC189, een nieuwe CAP-afhankelijke endonuclease (CEN)-remmer die structureel verwant is aan baloxavirmarboxil, komt naar voren als een potentiële therapeutische kandidaat. Deze studie evalueert de preklinische antivirale activiteit, farmacokinetiek en veiligheid van ADC189 in een eerste fase I-studie bij mensen. Preklinische resultaten tonen een krachtige remming aan van de influenzapolymerase-activiteit bij meerdere stammen, waaronder oseltamivir-resistente varianten, en een robuuste werkzaamheid in muismodellen. Fase I-gegevens tonen gunstige farmacokinetische profielen, een langere halfwaardetijd en geen verstoring van de voedselabsorptie aan, wat de ontwikkeling ervan als een gedoseerde orale therapie voor griep ondersteunt.

De actieve metaboliet van ADC189, ADC189-107, vertoont een remmende activiteit die vergelijkbaar is met die van baloxavir tegen zowel wildtype als PA i38T-mutante influenzapolymerasen. In vitro-testen met behulp van luciferasereporters en remming van het remmende effect bevestigen een antivirale werkzaamheid over een breed spectrum tegen laboratorium-, zoönotische en klinische influenzastammen, met EC50-waarden variërend van 0,24 tot 15,64 nmol/l. Bij met H1N1 geïnfecteerde muizen voorkwam de profylactische toediening van ADC189 gewichtsverlies, verlaagde de titers van het longvirus tot niet-detecteerbare niveaus en bereikte een overleving van 100%, wat beter presteerde dan oseltamivir. Een therapeutische dosering van 1-10 MPK verlengde de overleving significant en verminderde de virale last op een dosisafhankelijke manier. Deze resultaten tonen het potentieel aan van ADC189 als preventief en therapeutisch middel, vooral tegen ernstige influenza-infecties.

Bij de Fase I-studie waren 47 gezonde vrijwilligers betrokken in een cohort met enkele dosis (SAD) en voedseleffect (FE). Farmacokinetische analyse toonde dosisproportionele toenames in blootstelling aan met gemiddelde maximale plasmaconcentraties (Cmax) van 18,09 ng/ml (15 mg) tot 181,90 ng/ml (90 mg). De terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) varieerde van 76,69 tot 98,28 uur en ondersteunde dosering van eenmaal daags. De voedselinname veranderde niet significantCMax, AUC, ofT1/2, wat wijst op flexibiliteit in de administratie. Uit veiligheidsbeoordelingen kwamen milde bijwerkingen naar voren, voornamelijk hypotensie en voorbijgaande laboratoriumafwijkingen, zonder ernstige bijwerkingen of dosisgerelateerde toxiciteit.

De preklinische en klinische profielen van ADC189 komen overeen met die van baloxavirmarboxil, maar wijzen op potentiële voordelen. De gedeutereerde structuur ervan kan de metabolische stabiliteit verbeteren, zoals aanhoudende plasmaconcentraties die de remmingsdrempels voor virale replicatie overschrijden. Synergetische effecten met oseltamivir in vitro ondersteunen combinatiestrategieën voor resistente stammen verder. De langeT1/2 en consistente blootstelling over verschillende gewichtsgroepen duiden op een betrouwbare werkzaamheid zonder dosisaanpassingen. Deze kenmerken positioneren ADC189 als een veelbelovende kandidaat voor de beheersing van seizoens- en pandemische griep, vooral in regio's waar de toegang tot baloxavir beperkt is.

Beperkingen zijn onder meer de focus van het onderzoek op gezonde vrijwilligers, waardoor verder onderzoek bij geïnfecteerde populaties nodig is om de therapeutische werkzaamheid te bevestigen. Hoewel ADC189-107 verminderde activiteit tegen PA i38T-mutanten vertoonde, vereist de klinische relevantie van deze resistentie monitoring in de praktijk. Toekomstig onderzoek zou de effecten van ADC189 op virale overdracht en de effectiviteit ervan bij populaties met een hoog risico, zoals immuungecompromitteerde individuen, moeten onderzoeken.

Samenvattend vertoont ADC189 krachtige antivirale activiteit, gunstige farmacokinetiek en een sterk veiligheidsprofiel. Het vermogen om verschillende influenzastammen te remmen, in combinatie met een lange halfwaardetijd en voedselonafhankelijkheid, benadrukt het potentieel ervan als een gemakkelijke behandeling met een enkele dosis. Deze bevindingen garanderen vooruitgang bij de ADC189-onderzoeken in fase II-onderzoeken om de klinische werkzaamheid te beoordelen en de rol ervan bij het verminderen van griepgerelateerde morbiditeit en mortaliteit verder te evalueren.

Bronnen: