ADC189 mostra-se promissor como tratamento de dose única para gripe

ADC189 mostra-se promissor como tratamento de dose única para gripe

A gripe continua a impor um fardo significativo à saúde global, com surtos sazonais causando morbidade e mortalidade significativas. As terapias antivirais atuais, como os inibidores da neuraminidase e os inibidores M2, enfrentam desafios como resistência aos medicamentos e eficácia variável. O ADC189, um novo inibidor da endonuclease dependente de CAP (CEN) estruturalmente relacionado ao baloxavir marboxil, está emergindo como um potencial candidato terapêutico. Este estudo avalia a atividade antiviral pré-clínica, a farmacocinética e a segurança do ADC189 em um primeiro estudo de Fase I em humanos. Os resultados pré-clínicos demonstram uma inibição potente da atividade da polimerase da gripe em múltiplas cepas, incluindo variantes resistentes ao oseltamivir, e uma eficácia robusta em modelos de camundongos. Os dados da Fase I demonstram perfis farmacocinéticos favoráveis, meia-vida mais longa e nenhuma interferência na absorção de alimentos, apoiando seu desenvolvimento como terapia oral dosada para influenza.

O metabolito ativo do ADC189, ADC189-107, apresenta atividade inibitória comparável ao baloxavir contra as polimerases da gripe de tipo selvagem e mutante PA i38T. Ensaios in vitro utilizando repórteres de luciferase e inibição do efeito inibitório confirmam a eficácia antiviral de amplo espectro contra cepas de influenza laboratoriais, zoonóticas e clínicas, com valores de EC50 variando de 0,24 a 15,64 nmol/L. Em camundongos infectados pelo H1N1, a administração profilática de ADC189 evitou a perda de peso, reduziu os títulos do vírus pulmonar a níveis indetectáveis ​​e alcançou 100% de sobrevivência, superando o oseltamivir. A dosagem terapêutica de 1-10 MPK prolongou significativamente a sobrevivência e reduziu a carga viral de uma forma dependente da dose. Estes resultados demonstram o potencial do ADC189 como agente preventivo e terapêutico, particularmente contra infecções graves por influenza.

O estudo de Fase I envolveu 47 voluntários saudáveis ​​em uma coorte de dose única (SAD) e efeito alimentar (FE). A análise farmacocinética mostrou aumentos proporcionais à dose na exposição com concentrações plasmáticas máximas médias (Cmáx.) de 18,09 ng/ml (15 mg) a 181,90 ng/ml (90 mg). A meia-vida de eliminação terminal (T1/2) variou de 76,69 a 98,28 horas e suportou a administração uma vez ao dia. A ingestão de alimentos não mudou significativamenteCMáx., AUC ouT1/2, indicando flexibilidade na administração. As avaliações de segurança revelaram eventos adversos leves, principalmente hipotensão e anormalidades laboratoriais transitórias, sem eventos adversos graves ou toxicidade relacionada à dose.

Os perfis pré-clínico e clínico do ADC189 são consistentes com o baloxavir marboxil, mas sugerem benefícios potenciais. A sua estrutura deuterada pode melhorar a estabilidade metabólica, tal como concentrações plasmáticas sustentadas que excedem os limiares de inibição da replicação viral. Os efeitos sinérgicos com oseltamivir in vitro apoiam ainda mais estratégias de combinação para cepas resistentes. O longoT1/2 e exposição consistente em todos os grupos de peso sugerem eficácia confiável sem ajustes de dosagem. Estas características posicionam o ADC189 como um candidato promissor para o tratamento da gripe sazonal e pandémica, particularmente em regiões onde o acesso ao baloxavir é limitado.

As limitações incluem o foco do estudo em voluntários saudáveis, sendo necessários mais estudos em populações infectadas para confirmar a eficácia terapêutica. No entanto, embora o ADC189-107 tenha mostrado atividade reduzida contra mutantes PA i38T, a relevância clínica desta resistência requer monitoramento em ambientes do mundo real. A investigação futura deverá examinar os efeitos do ADC189 na transmissão viral e a sua eficácia em populações de alto risco, como indivíduos imunocomprometidos.

Em resumo, o ADC189 demonstra potente atividade antiviral, farmacocinética favorável e um forte perfil de segurança. Sua capacidade de inibir diversas cepas de influenza, aliada a uma meia-vida longa e independência alimentar, destaca seu potencial como tratamento conveniente de dose única. Estas descobertas garantem o progresso dos ensaios ADC189 em ensaios de Fase II para avaliar a eficácia clínica e avaliar melhor o seu papel na mitigação da morbilidade e mortalidade relacionadas com a gripe.

Fontes: