ADC189 este promițător ca tratament cu doză unică pentru gripă

ADC189 este promițător ca tratament cu doză unică pentru gripă

Gripa continuă să impună o povară semnificativă a sănătății globale, focarele sezoniere provocând morbiditate și mortalitate semnificative. Terapiile antivirale actuale, cum ar fi inhibitorii de neuraminidază și inhibitorii M2, se confruntă cu provocări precum rezistența la medicamente și eficacitatea variabilă. ADC189, un nou inhibitor al endonucleazei dependent de CAP (CEN) legat structural de baloxavir marboxil, se conturează ca un potențial candidat terapeutic. Acest studiu evaluează activitatea antivirală preclinică, farmacocinetica și siguranța ADC189 într-un studiu de fază I primul la om. Rezultatele preclinice demonstrează o inhibare puternică a activității polimerazei gripale în mai multe tulpini, inclusiv variante rezistente la oseltamivir și eficacitate robustă la modelele de șoarece. Datele de fază I demonstrează profiluri farmacocinetice favorabile, timp de înjumătățire mai lung și nicio interferență cu absorbția alimentelor, susținând dezvoltarea sa ca terapie orală dozată pentru gripă.

Metabolitul activ al ADC189, ADC189-107, prezintă o activitate inhibitorie comparabilă cu baloxavirul atât împotriva polimerazei gripale de tip sălbatic, cât și împotriva polimerazelor gripale mutante PA i38T. Testele in vitro care utilizează reporterii luciferazei și inhibarea efectului inhibitor confirmă eficacitatea antivirală cu spectru larg împotriva tulpinilor de gripă de laborator, zoonotice și clinice, cu valori EC50 cuprinse între 0,24 și 15,64 nmol/L. La șoarecii infectați cu H1N1, administrarea profilactică de ADC189 a prevenit pierderea în greutate, a redus titrurile de virus pulmonar la niveluri nedetectabile și a obținut o supraviețuire de 100%, depășind oseltamivirul. Doza terapeutică la 1-10 MPK a prelungit semnificativ supraviețuirea și a redus încărcătura virală într-o manieră dependentă de doză. Aceste rezultate demonstrează potențialul ADC189 ca agent preventiv și terapeutic, în special împotriva infecțiilor gripale severe.

Studiul de fază I a implicat 47 de voluntari sănătoși într-o cohortă cu doză unică (SAD) și efect alimentar (FE). Analiza farmacocinetică a arătat creșteri proporționale cu doza ale expunerii cu concentrațiile plasmatice maxime medii (Cmax) de la 18,09 ng/ml (15 mg) la 181,90 ng/ml (90 mg). Timpul de înjumătățire prin eliminare terminală (T1/2) a variat de la 76,69 la 98,28 ore și a susținut o doză zilnică. Aportul de alimente nu s-a schimbat semnificativCMax, AUC sauT1/2, indicând flexibilitate în administrare. Evaluările de siguranță au evidențiat evenimente adverse ușoare, în principal hipotensiune arterială și anomalii tranzitorii de laborator, fără evenimente adverse grave sau toxicitate legată de doză.

Profilurile preclinice și clinice ale ADC189 sunt în concordanță cu baloxavir marboxil, dar sugerează beneficii potențiale. Structura sa deuteră poate îmbunătăți stabilitatea metabolică, cum ar fi concentrațiile plasmatice susținute care depășesc pragurile de inhibare pentru replicarea virală. Efectele sinergice cu oseltamivir in vitro susțin în continuare strategiile combinate pentru tulpinile rezistente. Cel lungT1/2 și expunerea consecventă în grupurile de greutate sugerează o eficacitate sigură fără ajustări ale dozelor. Aceste caracteristici poziționează ADC189 ca un candidat promițător pentru gestionarea gripei sezoniere și pandemice, în special în regiunile în care accesul la baloxavir este limitat.

Limitările includ concentrarea studiului asupra voluntarilor sănătoși, necesitând studii suplimentare în populațiile infectate pentru a confirma eficacitatea terapeutică. Cu toate acestea, în timp ce ADC189-107 a arătat o activitate redusă împotriva mutanților PA i38T, relevanța clinică a acestei rezistențe necesită monitorizare în setările din lumea reală. Cercetările viitoare ar trebui să examineze efectele ADC189 asupra transmiterii virale și eficacitatea acesteia în populațiile cu risc ridicat, cum ar fi persoanele imunocompromise.

În rezumat, ADC189 demonstrează activitate antivirală puternică, farmacocinetică favorabilă și un profil puternic de siguranță. Capacitatea sa de a inhiba diverse tulpini de gripă, împreună cu un timp de înjumătățire lung și cu independență alimentară, evidențiază potențialul său ca tratament convenabil în doză unică. Aceste constatări asigură progresul cu studiile ADC189 în studiile de fază II pentru a evalua eficacitatea clinică și pentru a evalua în continuare rolul acesteia în atenuarea morbidității și mortalității legate de gripă.

Surse: