ADC189 je sľubný ako jednodávková liečba chrípky

ADC189 je sľubný ako jednodávková liečba chrípky

Chrípka naďalej predstavuje významnú celosvetovú zdravotnú záťaž, pričom sezónne prepuknutia spôsobujú značnú chorobnosť a úmrtnosť. Súčasné antivírusové terapie, ako sú inhibítory neuraminidázy a inhibítory M2, čelia výzvam, ako je rezistencia na lieky a premenlivá účinnosť. ADC189, nový CAP-dependentný endonukleázový (CEN) inhibítor štrukturálne príbuzný s baloxavir marboxilom, sa objavuje ako potenciálny terapeutický kandidát. Táto štúdia hodnotí predklinickú antivírusovú aktivitu, farmakokinetiku a bezpečnosť ADC189 v prvej štúdii fázy I u človeka. Predklinické výsledky demonštrujú silnú inhibíciu aktivity chrípkovej polymerázy naprieč viacerými kmeňmi, vrátane variantov rezistentných na oseltamivir, a robustnú účinnosť na myšacích modeloch. Údaje z fázy I demonštrujú priaznivé farmakokinetické profily, dlhší polčas a žiadnu interferenciu s absorpciou potravy, čo podporuje jeho vývoj ako dávkovanej perorálnej liečby chrípky.

Aktívny metabolit ADC189, ADC189-107, vykazuje inhibičnú aktivitu porovnateľnú s baloxavirom proti divokému typu a PA i38T mutantnej chrípkovej polymeráze. In vitro testy využívajúce reportéry luciferázy a inhibíciu inhibičného účinku potvrdzujú širokospektrálnu antivírusovú účinnosť proti laboratórnym, zoonotickým a klinickým kmeňom chrípky s hodnotami EC50 v rozmedzí od 0,24 do 15,64 nmol/l. U myší infikovaných H1N1 zabránilo profylaktické podávanie ADC189 strate hmotnosti, znížilo titre pľúcneho vírusu na nedetegovateľné hladiny a dosiahlo 100 % prežitie, čím prekonalo oseltamivir. Terapeutické dávkovanie pri 1-10 MPK významne predĺžilo prežitie a znížilo vírusovú záťaž v závislosti od dávky. Tieto výsledky demonštrujú potenciál ADC189 ako preventívneho a terapeutického činidla, najmä proti závažným chrípkovým infekciám.

Štúdia fázy I zahŕňala 47 zdravých dobrovoľníkov v skupine s jednou dávkou (SAD) a efektom jedla (FE). Farmakokinetická analýza ukázala na dávke úmerné zvýšenie expozície s priemernými maximálnymi plazmatickými koncentráciami (Cmax) od 18,09 ng/ml (15 mg) do 181,90 ng/ml (90 mg). Terminálny eliminačný polčas (T1/2) sa pohybovali od 76,69 do 98,28 hodín a podporovali dávkovanie jedenkrát denne. Príjem potravy sa výrazne nezmenilCMax, AUC, prípT1/2, čo naznačuje flexibilitu v správe. Hodnotenia bezpečnosti odhalili mierne nežiaduce udalosti, najmä hypotenziu a prechodné laboratórne abnormality, bez závažných nežiaducich udalostí alebo toxicity súvisiacej s dávkou.

Predklinické a klinické profily ADC189 sú v súlade s baloxavir marboxilom, ale naznačujú potenciálne prínosy. Jeho deuterovaná štruktúra môže zlepšiť metabolickú stabilitu, ako sú trvalé plazmatické koncentrácie prekračujúce prahy inhibície vírusovej replikácie. Synergické účinky s oseltamivirom in vitro ďalej podporujú kombinované stratégie pre rezistentné kmene. Ten dlhýT1/2 a konzistentná expozícia naprieč hmotnostnými skupinami naznačuje spoľahlivú účinnosť bez úpravy dávkovania. Tieto charakteristiky stavajú ADC189 ako sľubného kandidáta na manažment sezónnej a pandemickej chrípky, najmä v regiónoch, kde je prístup k baloxaviru obmedzený.

Obmedzenia zahŕňajú zameranie štúdie na zdravých dobrovoľníkov, čo si vyžaduje ďalšie štúdie na infikovaných populáciách na potvrdenie terapeutickej účinnosti. Zatiaľ čo ADC189-107 vykazoval zníženú aktivitu proti mutantom PA i38T, klinický význam tejto rezistencie vyžaduje monitorovanie v reálnych podmienkach. Budúci výskum by mal preskúmať účinky ADC189 na prenos vírusu a jeho účinnosť vo vysoko rizikových populáciách, ako sú jedinci s oslabenou imunitou.

Stručne povedané, ADC189 demonštruje silnú antivírusovú aktivitu, priaznivú farmakokinetiku a silný bezpečnostný profil. Jeho schopnosť inhibovať rôzne kmene chrípky, spolu s dlhým polčasom rozpadu a potravinovou nezávislosťou, zvýrazňuje jeho potenciál ako vhodnej jednodávkovej liečby. Tieto zistenia zabezpečujú pokrok v štúdiách ADC189 v štúdiách fázy II na posúdenie klinickej účinnosti a ďalšie vyhodnotenie jeho úlohy pri zmierňovaní morbidity a mortality súvisiacej s chrípkou.

Zdroje: