ADC189 obeta kot zdravilo za gripo z enim odmerkom

ADC189 obeta kot zdravilo za gripo z enim odmerkom

Gripa še naprej predstavlja veliko breme za svetovno zdravje, saj sezonski izbruhi povzročajo znatno obolevnost in umrljivost. Sedanje protivirusne terapije, kot so zaviralci nevraminidaze in zaviralci M2, se soočajo z izzivi, kot sta odpornost na zdravila in spremenljiva učinkovitost. ADC189, nov CAP-odvisni zaviralec endonukleaze (CEN), ki je strukturno povezan z baloksavir marboksilom, se pojavlja kot potencialni terapevtski kandidat. Ta študija ocenjuje predklinično protivirusno aktivnost, farmakokinetiko in varnost ADC189 v prvi študiji prve faze pri ljudeh. Predklinični rezultati kažejo močno zaviranje aktivnosti polimeraze influence pri več sevih, vključno z različicami, odpornimi na oseltamivir, in močno učinkovitost pri mišjih modelih. Podatki prve faze kažejo ugodne farmakokinetične profile, daljšo razpolovno dobo in nobenih motenj pri absorpciji hrane, kar podpira njegov razvoj kot odmerjeno peroralno zdravljenje gripe.

Aktivni presnovek ADC189, ADC189-107, kaže zaviralno aktivnost, ki je primerljiva z baloksavirjem proti divjemu tipu in PA i38T mutiranim polimerazam influence. In vitro testi z uporabo reporterjev luciferaze in inhibicije inhibitornega učinka potrjujejo protivirusno učinkovitost širokega spektra proti laboratorijskim, zoonoznim in kliničnim sevom gripe z vrednostmi EC50 v razponu od 0,24 do 15,64 nmol/L. Pri miših, okuženih s H1N1, je profilaktično dajanje ADC189 preprečilo izgubo teže, zmanjšalo titre pljučnega virusa na nezaznavne ravni in doseglo 100-odstotno preživetje, kar je bilo boljše od oseltamivirja. Terapevtski odmerek pri 1-10 MPK je pomembno podaljšal preživetje in zmanjšal virusno obremenitev v odvisnosti od odmerka. Ti rezultati kažejo potencial ADC189 kot preventivnega in terapevtskega sredstva, zlasti proti hudim okužbam z gripo.

Študija faze I je vključevala 47 zdravih prostovoljcev v kohorti z enim odmerkom (SAD) in učinkom hrane (FE). Farmakokinetična analiza je pokazala z odmerkom sorazmerna povečanja izpostavljenosti s povprečnimi najvišjimi koncentracijami v plazmi (Cmax) z 18,09 ng/ml (15 mg) na 181,90 ng/ml (90 mg). Končni razpolovni čas izločanja (T1/2) v razponu od 76,69 do 98,28 ure in je podpiralo odmerjanje enkrat na dan. Vnos hrane se ni bistveno spremenilCMax, AUC ozT1/2, kar kaže na fleksibilnost pri upravljanju. Ocene varnosti so pokazale blage neželene učinke, predvsem hipotenzijo in prehodne laboratorijske nenormalnosti, brez resnih neželenih učinkov ali toksičnosti, povezane z odmerkom.

Predklinični in klinični profili zdravila ADC189 so skladni z baloksavir marboksilom, vendar kažejo na možne koristi. Njegova devterirana struktura lahko izboljša presnovno stabilnost, na primer trajne koncentracije v plazmi, ki presegajo inhibicijske pragove za replikacijo virusa. Sinergistični učinki z oseltamivirjem in vitro dodatno podpirajo kombinirane strategije za odporne seve. DolgaT1/2 in dosledna izpostavljenost v skupinah teže nakazujeta zanesljivo učinkovitost brez prilagajanja odmerka. Zaradi teh značilnosti je ADC189 obetaven kandidat za obvladovanje sezonske in pandemične gripe, zlasti v regijah, kjer je dostop do baloksavirja omejen.

Omejitve vključujejo osredotočenost študije na zdrave prostovoljce, kar zahteva nadaljnje študije pri okuženih populacijah za potrditev terapevtske učinkovitosti. Čeprav je ADC189-107 pokazal zmanjšano aktivnost proti mutantom PA i38T, je za klinični pomen te odpornosti potrebno spremljanje v realnih okoljih. Prihodnje raziskave bi morale preučiti učinke ADC189 na prenos virusa in njegovo učinkovitost pri populacijah z visokim tveganjem, kot so imunsko oslabljeni posamezniki.

Če povzamemo, ADC189 izkazuje močno protivirusno delovanje, ugodno farmakokinetiko in močan varnostni profil. Njegova sposobnost zaviranja različnih sevov gripe, skupaj z dolgo razpolovno dobo in neodvisnostjo od hrane, poudarja njegov potencial kot priročno zdravljenje z enim odmerkom. Te ugotovitve zagotavljajo napredek pri preskušanjih ADC189 v preskušanjih faze II za oceno klinične učinkovitosti in nadaljnje vrednotenje njegove vloge pri zmanjševanju obolevnosti in umrljivosti, povezanih z gripo.

Viri: