ADC189 visar lovande som en endosbehandling för influensa

ADC189 visar lovande som en endosbehandling för influensa

Influensa fortsätter att lägga på en betydande global hälsobörda, med säsongsbetonade utbrott som orsakar betydande sjuklighet och dödlighet. Nuvarande antivirala terapier som neuraminidashämmare och M2-hämmare står inför utmaningar som läkemedelsresistens och varierande effekt. ADC189, en ny CAP-beroende endonukleashämmare (CEN) som är strukturellt relaterad till baloxavirmarboxil, håller på att dyka upp som en potentiell terapeutisk kandidat. Denna studie utvärderar den prekliniska antivirala aktiviteten, farmakokinetiken och säkerheten för ADC189 i en första-in-human fas I-studie. Prekliniska resultat visar potent hämning av influensapolymerasaktivitet över flera stammar, inklusive oseltamivir-resistenta varianter, och robust effekt i musmodeller. Fas I-data visar gynnsamma farmakokinetiska profiler, längre halveringstid och ingen matabsorptionsstörning, vilket stöder dess utveckling som en doserad oral terapi för influensa.

Den aktiva metaboliten av ADC189, ADC189-107, uppvisar en hämmande aktivitet som är jämförbar med baloxavir mot både vildtyps- och PA i38T-mutanta influensapolymeraser. In vitro-analyser med luciferasreportrar och hämmande effekthämning bekräftar bredspektrum antiviral effekt mot laboratorie-, zoonotiska och kliniska influensastammar, med EC50-värden från 0,24 till 15,64 nmol/L. Hos H1N1-infekterade möss förhindrade profylaktisk administrering av ADC189 viktminskning, reducerade lungvirustitrarna till odetekterbara nivåer och uppnådde 100 % överlevnad, vilket överträffade oseltamivir. Terapeutisk dosering vid 1-10 MPK förlängde signifikant överlevnaden och minskade virusmängden på ett dosberoende sätt. Dessa resultat visar potentialen hos ADC189 som ett förebyggande och terapeutiskt medel, särskilt mot svåra influensainfektioner.

Fas I-studien involverade 47 friska frivilliga i en enkeldos (SAD) och mateffekt (FE) kohort. Farmakokinetisk analys visade dosproportionella ökningar av exponeringen med genomsnittliga maximala plasmakoncentrationer (Cmax) från 18,09 ng/ml (15 mg) till 181,90 ng/ml (90 mg). Den terminala eliminationshalveringstiden (T1/2) varierade från 76,69 till 98,28 timmar och stöddes en gång dagligen. Matintaget förändrades inte nämnvärtCMax, AUC ellerT1/2, vilket indikerar flexibilitet i administrationen. Säkerhetsbedömningar avslöjade milda biverkningar, främst hypotoni och övergående laboratorieavvikelser, utan allvarliga biverkningar eller dosrelaterad toxicitet.

De prekliniska och kliniska profilerna för ADC189 överensstämmer med baloxavir marboxil men tyder på potentiella fördelar. Dess deutererade struktur kan förbättra metabolisk stabilitet, såsom ihållande plasmakoncentrationer som överskrider hämningströskelvärden för viral replikation. Synergistiska effekter med oseltamivir in vitro stödjer ytterligare kombinationsstrategier för resistenta stammar. Den långaT1/2 och konsekvent exponering över viktgrupper tyder på tillförlitlig effekt utan dosjusteringar. Dessa egenskaper positionerar ADC189 som en lovande kandidat för hantering av säsongsbetonad och pandemisk influensa, särskilt i regioner där tillgången till baloxavir är begränsad.

Begränsningar inkluderar studiens fokus på friska frivilliga, vilket kräver ytterligare studier i infekterade populationer för att bekräfta terapeutisk effekt. Men medan ADC189-107 visade minskad aktivitet mot PA i38T-mutanter, kräver den kliniska relevansen av denna resistens övervakning i verkliga miljöer. Framtida forskning bör undersöka effekterna av ADC189 på virusöverföring och dess effektivitet i högriskpopulationer som immunförsvagade individer.

Sammanfattningsvis visar ADC189 potent antiviral aktivitet, gynnsam farmakokinetik och en stark säkerhetsprofil. Dess förmåga att hämma olika influensastammar, i kombination med en lång halveringstid och livsmedelsoberoende, framhäver dess potential som en bekväm endosbehandling. Dessa fynd säkerställer framsteg med ADC189-studier i fas II-studier för att utvärdera klinisk effekt och ytterligare utvärdera dess roll för att lindra influensa-relaterad sjuklighet och mortalitet.

Källor: