ADC189 显示出作为单剂量流感治疗药物的前景

ADC189 显示出作为单剂量流感治疗药物的前景

流感继续给全球健康带来重大负担，季节性爆发导致显着的发病率和死亡率。目前的抗病毒疗法如神经氨酸酶抑制剂和M2抑制剂面临着耐药性和疗效不稳定等挑战。 ADC189 是一种新型 CAP 依赖性核酸内切酶 (CEN) 抑制剂，其结构与 baloxavir marboxil 相关，正在成为潜在的治疗候选药物。本研究在首次人体 I 期研究中评估了 ADC189 的临床前抗病毒活性、药代动力学和安全性。临床前结果表明，对多种毒株（包括奥司他韦耐药变体）的流感聚合酶活性具有有效抑制作用，并且在小鼠模型中具有强大的功效。 I 期数据显示出良好的药代动力学特征、较长的半衰期且无食物吸收干扰，支持其作为流感口服给药疗法的开发。

ADC189 的活性代谢物 ADC189-107 对野生型和 PA i38T 突变型流感聚合酶的抑制活性与巴洛沙韦相当。使用荧光素酶报告基因和抑制效应抑制的体外测定证实了对实验室、人畜共患和临床流感毒株的广谱抗病毒功效，EC50值范围为0.24至15.64 nmol/L。在 H1N1 感染的小鼠中，预防性给予 ADC189 可以防止体重减轻，将肺部病毒滴度降低至不可检测的水平，并实现 100% 存活，优于奥司他韦。 1-10 MPK 的治疗剂量可显着延长生存期并以剂量依赖性方式降低病毒载量。这些结果证明了 ADC189 作为预防和治疗药物的潜力，特别是针对严重流感感染。

I 期研究涉及单剂量 (SAD) 和食物效应 (FE) 队列中的 47 名健康志愿者。药代动力学分析显示，暴露量与平均最大血浆浓度成剂量比例增加（C最大）从 18.09 ng/ml（15 毫克）到 181.90 ng/ml（90 毫克）。终末消除半衰期（时间1/2) 范围为 76.69 至 98.28 小时，支持每日一次给药。食物摄入量没有明显变化C最大值、AUC 或时间1/2，表明管理上的灵活性。安全性评估显示轻微的不良事件，主要是低血压和短暂的实验室异常，没有严重的不良事件或剂量相关的毒性。

ADC189 的临床前和临床特征与 baloxavir marboxil 一致，但表明了潜在的益处。其氘化结构可以提高代谢稳定性，例如持续血浆浓度超过病毒复制的抑制阈值。与奥司他韦的体外协同效应进一步支持针对耐药菌株的联合策略。长的那个时间1/2 和不同体重组的一致暴露表明无需调整剂量即可可靠的疗效。这些特性使 ADC189 成为治疗季节性和大流行性流感的有前途的候选药物，特别是在巴洛沙韦获取有限的地区。

局限性包括该研究关注健康志愿者，需要对感染人群进行进一步研究以确认治疗效果。然而，虽然 ADC189-107 显示出针对 PA i38T 突变体的活性降低，但这种耐药性的临床相关性需要在现实环境中进行监测。未来的研究应该检查 ADC189 对病毒传播的影响及其对免疫功能低下个体等高危人群的有效性。

总之，ADC189 表现出有效的抗病毒活性、良好的药代动力学和强大的安全性。它抑制各种流感病毒株的能力，加上半衰期长且不依赖食物，凸显了其作为便捷的单剂量治疗的潜力。这些发现确保了 ADC189 的 II 期试验取得进展，以评估临床疗效并进一步评估其在减轻流感相关发病率和死亡率方面的作用。

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