Das Prüfpräparat Plosasiran erweist sich als vielversprechend bei der Reduzierung schwerer Hypertriglyceridämie

Bei Patienten mit stark erhöhten Triglyceridspiegeln, bei denen das Risiko einer akuten Pankreatitis besteht, senkte das Prüfpräparat Plozasiran den Triglyceridspiegel nach 24-wöchiger Anwendung um durchschnittlich 74 %, ohne dass es zu nennenswerten Sicherheitsbedenken kam, wie aus einer Studie hervorgeht, die im Annual des American College of Cardiology vorgestellt wurde Wissenschaftliche Sitzung.

Plozasiran führte zu einer signifikanten Senkung des Triglyceridspiegels unter den Schwellenwert, der mit einem erhöhten Risiko für Pankreatitis einhergeht, und das bei einem günstigen Sicherheitsprofil. Diese Daten unterstützen den Beginn entscheidender Studien zu Plozasiran zur Behandlung schwerer Hypertriglyceridämie.“

Daniel Gaudet, MD, PhD, Professor für Medizin an der Universität Montreal und Hauptautor der Studie

Triglyceride sind Blutfette (Fette), die ungenutzte Kalorien speichern und den Körper mit Energie versorgen. Schätzungsweise 1 von 5 Erwachsenen in den USA – und mehr als 2 von 5 Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter – haben erhöhte Triglyceride, definiert als über 150 mg/dl. Hohe Konzentrationen an Triglyceriden und den Lipidpartikeln, auf denen sie im Blut transportiert werden, können zur Bildung von „Plaques“ in den Arterien beitragen, die den Blutfluss behindern und zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führen können. Schwere Hypertriglyceridämie – definiert als Triglyceridspiegel über 500 mg/dl – kann auch Pankreatitis verursachen, einen entzündlichen Prozess in der Bauchspeicheldrüse, der lebensbedrohlich sein kann.

ApoC3 ist ein in Leberzellen produziertes Protein, das die Fähigkeit der Leber hemmt, Fette wie Triglyceride aus dem Körper auszuscheiden. Plozasiran reduziert die Produktion von ApoC3 und ermöglicht so der Leber, ihre Clearance von Triglyceriden und anderen Fetten zu erhöhen. Die SHASTA-2-Studie testete die Wirksamkeit und Sicherheit von Plozasiran als Ergänzung zu einer bestehenden lipidsenkenden Behandlung bei Patienten mit schwerer Hypertriglyceridämie.

Insgesamt 229 Patienten (Durchschnittsalter 55 Jahre, 78 % Männer und 90 % Weiße) wurden in acht Ländern in die Studie aufgenommen. Der durchschnittliche Triglyceridspiegel der Patienten betrug zu Studienbeginn etwa 900 mg/dl. Die meisten hatten außerdem mindestens drei der folgenden Risikofaktoren: erhöhtes Risiko für oder Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, niedriges HDL-Cholesterin („gutes“ Cholesterin) und hoher Body-Mass-Index.

Die Patienten wurden zufällig einer von vier Gruppen zugeordnet. Drei Gruppen erhielten zwei Injektionen Plozasiran in einer von drei Dosen (10 mg, 25 mg oder 50 mg); Die vierte Gruppe erhielt zwei Injektionen eines Placebos. Die erste Injektion wurde am ersten Tag und die zweite in Woche 12 verabreicht. Die Studie war doppelblind, was bedeutet, dass weder die Patienten noch ihre Ärzte wussten, wer das Medikament und wer das Placebo erhielt, bis die Studie beendet war.

Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des Nüchtern-Triglyceridspiegels vom Studienbeginn bis zur 24. Woche. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die prozentuale Veränderung des ApoC3 nach 24 Wochen und alle vier Wochen vom Ausgangswert bis zur 48. Woche sowie die Nüchtern-Triglyceridspiegel alle vier Wochen bis zur 48. Woche. Alle Patienten wurden nach der zweiten Dosis 36 Wochen lang beobachtet (insgesamt 48 Wochen).

Nach 24 Wochen betrug die durchschnittliche Senkung des Triglyceridspiegels bei mit Plozasiran behandelten Patienten 74 %, verglichen mit 17 % bei Patienten, die das Placebo erhielten. Nach 48 Wochen betrug die durchschnittliche Reduktion 58 % bei den Patienten, die die höchsten Dosen von Plozasiran erhielten, verglichen mit 7 % bei den Patienten in der Placebogruppe. Die durchschnittliche Reduktion von ApoC3 betrug nach 24 Wochen 78 % bei den mit Plozasiran behandelten Patienten gegenüber 1 % bei der Placebogruppe. Nach 48 Wochen waren die ApoC3-Spiegel bei den Patienten, die die höchsten Dosen von Plozasiran erhielten, im Durchschnitt um 48 % reduziert, wohingegen die ApoC3-Spiegel in der Placebogruppe um 4 % anstiegen.

Nach 24 Wochen sank der Triglyceridspiegel bei über 90 % der Patienten, die die höheren Dosen (25 mg oder 50 mg) Plozasiran erhielten, auf unter 500 mg/dl, dem allgemein akzeptierten Grenzwert für ein erhöhtes Pankreatitisrisiko. Nach 48 Wochen hatten 77 % dieser Patienten immer noch Triglyceridwerte von weniger als 500 mg/dl. Mehr als 50 % der Patienten mit höheren Dosen erreichten nach 24 Wochen Triglyceridwerte von unter 150 mg/dl (also im normalen Bereich).

„Signifikante und dauerhafte dosisabhängige Reduzierungen von ApoC3 und Triglyceriden blieben bis Woche 48 bzw. 36 Wochen, nachdem die Patienten ihre zweite Dosis Plozasiran erhalten hatten, bestehen“, sagte Gaudet.

Schwere Hypertriglyceridämie sei eine schwierige Erkrankung, für die derzeit nur wenige wirksame Behandlungen verfügbar seien, sagte er.

„Aus Sicht der Patienten ist die Möglichkeit, dass es in naher Zukunft einen Wirkstoff geben könnte, der stark erhöhte Triglyceridspiegel sicher und effektiv senkt und das Risiko einer Pankreatitis verringert oder beseitigt, außergewöhnlich“, sagte er.

Einschränkungen der Studie seien ihre relativ geringe Größe und kurze Dauer sowie ein Mangel an Diversität unter den eingeschlossenen Patienten, sagte Gaudet. Die geplante Phase-3-Studie wird an einer Patientenpopulation durchgeführt, die mehr Frauen und mehr Patienten aus rassischen und ethnischen Minderheiten umfassen wird.

„Wir wollen wissen, wie nachhaltig die Wirkung von Plozasiran in einer größeren, vielfältigeren Kohorte ist“, sagte er.

Die Studie wurde von Arrowhead Pharmaceuticals, dem Hersteller von Plozasiran, finanziert.

Gaudet wird den Medien in einer Pressekonferenz am Sonntag, 7. April 2024, um 9:30 Uhr ET / 13:30 UTC in Raum B203 zur Verfügung stehen.

Gaudet wird die Studie „Plozasiran (ARO-APOC3), An Investigational RNAi Therapeutic, Demonstrates Profound And Permanent Reductions In APOC-3 And Triglycerides (TG) In Patients With Severe Hypertriglyceridemia (SHTG), SHASTA-2 Final Results“ vorstellen Sonntag, 7. April 2024, um 8:00 Uhr ET / 12:00 UTC im Hauptzelt der Halle B-1.

Quellen: