Der entwickelte CD40 -Antikörper schrumpft Tumoren und induziert eine Remission

In den letzten 20 Jahren hat eine Klasse von Krebsmedikamenten namens CD40-Agonisten-Antikörpern vielversprechend und große Enttäuschung gezeigt. Die Medikamente wirksam bei der Aktivierung des Immunsystems zur Abtötung von Krebszellen in Tiermodellen, aber die Medikamente in klinischen Studien nur begrenzte Auswirkungen auf Patienten hatten und verursachte unter anderem bei einer niedrigen Dosis gefährlich systemische Entzündungsreaktionen, niedrige Thrombozytenzahlen und Leber-Toxizität.

Im Jahr 2018 zeigte das Labor der Rockefeller University Jeffrey V. Ravetch, dass es einen verbesserten CD40 -Agonisten -Antikörper so konstruieren konnte, dass es seine Wirksamkeit verbesserte und auf eine Weise verabreicht werden konnte, um schwerwiegende Nebenwirkungen zu begrenzen. Die Ergebnisse stammen aus der Erforschung von Mäusen, die gentechnisch verarbeitet wurden, um die beim Menschen relevanten Wege nachzuahmen. Der nächste Schritt war eine klinische Studie, um die Auswirkungen des Arzneimittels auf Krebspatienten zu erkennen.

Jetzt wurden die Ergebnisse aus der Phase 1 klinischen Studie des Medikaments, die 2141-V11 bezeichnet werden, in veröffentlicht Krebszelle. Von 12 Patienten sahen sechs Patienten, die ihre Tumoren schrumpfen sahen, darunter zwei, die sie vollständig verschwinden sahen.

„Es ist ziemlich bemerkenswert, diese signifikanten Schrumpfungen und sogar eine vollständige Remission bei einer so kleinen Untergruppe von Patienten zu sehen“, sagt der Erstautor Juan Osorio, ein Gastassistentenprofessor in Ravetchs Leonard Wagner Laboratory of Molecular Genetics and Immunology und medizinischer Onkologe am Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Bemerkenswerterweise war der Effekt nicht auf Tumoren beschränkt, die mit dem Medikament injiziert wurden; Tumoren an anderer Stelle im Körper wurden entweder kleiner oder wurden durch Immunzellen zerstört.

Dieser Effekt-wo Sie lokal injizieren, aber eine systemische Reaktion sehen-das ist in keiner klinischen Behandlung nicht sehr oft zu sehen. Es ist ein weiteres sehr dramatisches und unerwartetes Ergebnis aus unserem Versuch. „

Jeffrey V. Ravetch, Universität Rockefeller

Engineering -Verbesserungen

CD40 ist ein Zelloberflächenrezeptor und Mitglied der TNF -Rezeptor -Superfamilie der Tumornekrosefaktor (TNF), Proteine, die weitgehend von Immunzellen exprimiert werden. Wenn CD40 ausgelöst wird, veranlasst er den Rest des Immunsystems zum Einfluss, fördert die Antitumorimmunität und die Entwicklung tumorspezifischer T-Zell-Reaktionen.

Im Jahr 2018 wurde Ravetchs Labor, das in dieser Forschung von Rockefellers Therapeutic Development Fund unterstützt wurde, der vom Treuhänder Julian Robertson gegründet wurde und von der Black Family Foundation-in-Engineer-2141-V11 fortgesetzt wurde, ein CD40-Antikörper, das eng an menschliche CD40-Rezeptionen bindet, und wird verändert, um das Vernetzung zu verbessern. Es erwies sich als zehnmal mächtiger in seiner Fähigkeit, eine Antitumor -Immunantwort hervorzurufen.

Sie veränderten dann, wie sie das Medikament verabreichten. Der langjährige Ansatz war es, ihm intravenös zu geben. CD40-Rezeptoren sind jedoch weit verbreitet, so dass zu viele nicht krebsartige Zellen sie aufnehmen, was zu den bekannten toxischen Nebenwirkungen führt. Stattdessen injizierten sie das Medikament direkt in Tumoren.

„Als wir das taten, haben wir nur eine leichte Toxizität gesehen“, sagt Ravetch.

Diese Ergebnisse wurden zur Grundlage der in der aktuellen Studie beschriebenen klinischen Phase -1 -Studie, die darauf abzielte, eine startete klinische Dosis des Arzneimittels zu bestimmen und die Mechanismen, die seiner Wirksamkeit zugrunde liegen, besser zu verstehen.

Remission induzieren

Die Studie umfasste 12 Patienten, die unzählige metastasierte Krebsarten vertraten: Melanom, Nierenzellkarzinom und verschiedene Arten von Brustkrebs. Von diesen 12 litt keiner unter den schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit anderen CD40 -Medikamenten beobachtet wurden. Sechs erlebten eine systemische Tumorreduktion, von denen zwei eine vollständige Reaktionsangabe hatten, die ihren Krebs vollständig verschwand.

Die beiden Patienten, die eine vollständige Remission erlebten, hatten ein Melanom und Brustkrebs–sowohl notorisch aggressiv und wiederkehrend.

„Die Melanompatientin hatte Dutzende metastatischer Tumoren an Bein und Fuß, und wir haben nur einen Tumor auf ihren Oberschenkel injiziert“, sagt Ravetch. „Nach mehreren Injektionen dieses einen Tumors verschwanden alle anderen Tumoren. Das Gleiche geschah bei dem Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, der auch Tumoren in ihrer Haut, Leber und Lunge hatte. Und obwohl wir nur den Hauttumor injizierten, haben alle Tumoren verschwunden.“

Gewebeproben aus den Tumorstellen zeigten die Immunaktivität, die das Medikament stimulierte. „Wir waren ziemlich überrascht zu sehen, dass die Tumoren mit Immunzellen, einschließlich verschiedener Arten von dendritischen Zellen, T-Zellen und reifen B-Zellen, gefüllt wurden. „Das Arzneimittel schafft eine Immunmikroumgebung innerhalb des Tumors und ersetzt den Tumor im Wesentlichen durch diese tertiären lymphoiden Strukturen.“

Das Vorhandensein von tertiären lymphoiden Strukturen (TLS) ist mit einer verbesserten Prognose und dem Ansprechen auf die Immuntherapie verbunden, wie Osorio feststellt.

Sie fanden auch TLs in den Tumoren, die sie nicht injiziert hatten. „Sobald das Immunsystem die Krebszellen identifiziert, wandern Immunzellen zu den nicht injizierten Tumorstellen“, sagt er.

Verbesserung der Immuntherapie

Die Ergebnisse haben eine Reihe anderer klinischer Studien ausgelöst, an denen das Ravetch Lab derzeit mit Forschern der Memorial Sloan Kettering und der Duke University zusammenarbeitet. In der Studie der Phase 1 oder der Phase 2 untersuchen die Studien nun die Wirkung von 2141-V11 auf spezifische Krebsarten, einschließlich Blasenkrebs, Prostatakrebs und Glioblastom-alles aggressiv und schwer zu behandeln. Insgesamt sind fast 200 Menschen in die Studien eingeschrieben.

Diese Studien werden dazu beitragen, zu beleuchten, warum einige Patienten auf 2141-V11 reagieren und andere nicht-und wie dies möglicherweise verändert.

Zum Beispiel hatten die beiden Patienten in der klinischen Studie, deren Krebs verschwunden war, eine hohe Klonalität von T-Zellen-Taste-Krebs-Zell-Mörder-als sie die Studie begannen. „Dies deutet darauf hin, dass das Immunsystem einige Anforderungen gibt, damit dieses Medikament funktioniert, und wir sind dabei, diese Eigenschaften in diesen größeren Studien in körnigeren Details zu sezieren.“

„In der Regel reagieren nur 25 bis 30% der Patienten auf die Immuntherapie. Die größte Herausforderung auf dem Gebiet besteht darin, zu versuchen, festzustellen, welche Patienten davon profitieren. Was sind die Indikatoren oder Prädiktoren für die Reaktion? Und wie können wir Nicht-Responder in Responder umwandeln?“

Quellen: