Eine präoperative Kombinationsbehandlung ist für einige Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs vielversprechend

Eine neue, von UCLA-Forschern initiierte Studie, die vom UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center gesponsert wurde, hat herausgefunden, dass die Hinzufügung einer Immuntherapie zur Standard-Chemotherapie vor der Operation sicher ist und für einige Patienten mit grenzwertig resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs, einer Krankheit, die in der Vergangenheit schwer zu behandeln war, vielversprechend ist. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Naturkommunikationzeigen, dass die Kombination zwar für die meisten Patienten keinen klaren Überlebensvorteil brachte, eine bemerkenswerte Untergruppe jedoch ungewöhnlich tiefe und dauerhafte Reaktionen erlebte. Es half auch einigen Patienten, lange genug zu leben, um operiert zu werden, die Tumoren schrumpften und es ergaben sich ermutigende Überlebensergebnisse. Die Studie deckte auch Immunveränderungen auf, die möglicherweise die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs einschränken, und lieferte wichtige Hinweise darauf, wie zukünftige Behandlungsstrategien verfeinert werden könnten, um die Patientenergebnisse weiter zu verbessern.

Warum es wichtig ist

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist nach wie vor eine der tödlichsten Krebsarten. Es gibt nur wenige wirksame Behandlungsoptionen und der Nutzen einer Immuntherapie ist begrenzt, was die Behandlung vieler anderer Krebsarten verändert hat. Bei Krankheiten wie Lungen- und Brustkrebs hat die Gabe einer Immuntherapie zusammen mit einer Chemotherapie vor der Operation die Ergebnisse deutlich verbessert, bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde diese Strategie jedoch selten getestet. Durch die Fokussierung auf Patienten mit grenzwertig resektabler Erkrankung, einer Gruppe, für die eine Operation möglich, aber technisch schwierig ist, bietet diese Studie die Möglichkeit zu bewerten, ob eine Immuntherapie den chirurgischen Erfolg und das Überleben verbessern kann, und zeigt gleichzeitig, wie die Immunumgebung des Tumors reagiert. Diese Erkenntnisse könnten bei der Entwicklung wirksamerer, maßgeschneiderter Behandlungsstrategien für eine Krebserkrankung helfen, die dringend bessere Optionen benötigt.

Was die Studie bewirkt hat

Forscher führten eine einarmige klinische Phase-1b/2-Studie mit 28 Patienten mit grenzwertig resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs durch. Die Patienten erhielten vor der Operation eine modifizierte FOLFIRINOX-Chemotherapie in Kombination mit dem Immuntherapeutikum Nivolumab. Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschern, das während der Operation entfernte Tumorgewebe direkt zu analysieren und es mit Biopsien vor der Behandlung und historischen Proben von Patienten zu vergleichen, die nur eine Chemotherapie erhielten. Das Team verwendete fortschrittliche Techniken, darunter Genexpressionsanalyse, Immunhistochemie und räumliche Transkriptomik, um zu untersuchen, wie die Behandlung die Immunlandschaft des Tumors veränderte.

Was sie gefunden haben

Die meisten Patienten vertrugen die Kombinationsbehandlung gut und konnten ohne schwerwiegende immunbedingte Nebenwirkungen oder behandlungsbedingte Verzögerungen mit der Operation fortfahren.

• 79 % der Patienten führten eine chirurgische Resektion durch
• Bei allen operierten Patienten wurde der Tumor erfolgreich entfernt
• 86 % hatten saubere Margen
• Bei 50 % wurde kein Krebs in ihren Lymphknoten festgestellt

Während die Gesamtüberlebensergebnisse denen ähnelten, die normalerweise mit einer Chemotherapie allein erreicht werden, kam es bei einer Untergruppe von Patienten zu ungewöhnlich starken und dauerhaften Reaktionen:

• Bei 9 % war der nachweisbare Krebs zum Zeitpunkt der Operation vollständig verschwunden
• Weitere 9 % antworteten nahezu vollständig

Immunanalysen zeigten, dass eine Immuntherapie die Immunaktivität innerhalb von Tumoren steigerte, einschließlich höherer Konzentrationen krebstötender CD8-T-Zellen. Gleichzeitig war die Behandlung mit Veränderungen in der Immunumgebung des Tumors verbunden, die durch unorganisierte Immunzellcluster und eine Ansammlung von Plasmazellen und erschöpften T-Zellen gekennzeichnet waren. Hierbei handelt es sich um aktivierte Immunzellen, die den Krebs jedoch weniger effektiv bekämpfen. Diese Ergebnisse können erklären, warum eine Immuntherapie häufig eine Immunaktivierung auslöst, ohne dass dies zu einer langfristigen Tumorkontrolle bei Bauchspeicheldrüsenkrebs führt, und weisen auf Strategien zur Verbesserung zukünftiger Kombinationstherapien hin.

Die Wirkung

Während die Hinzufügung einer Immuntherapie zur Standard-Chemotherapie für die meisten Patienten mit grenzwertig resezierbarem Bauchspeicheldrüsenkrebs keinen eindeutigen Überlebensvorteil brachte, kam es bei einer Untergruppe von Patienten zu ungewöhnlich starken und dauerhaften Reaktionen, einschließlich vollständiger Tumorrückbildung und langfristiger Krankheitskontrolle, was darauf hindeutet, dass eine Immuntherapie ausgewählten Personen zugute kommen könnte. Die Studie liefert auch wichtige Erkenntnisse darüber, warum immunbasierte Behandlungen bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nur begrenzten Erfolg gezeigt haben. Sie zeigt, dass die Immuntherapie zwar Immunzellen in Tumoren aktiviert, aber auch die Immunorganisation stören und die Erschöpfung des Immunsystems fördern kann. Zukünftige Forschung wird sich auf die Identifizierung der Patienten konzentrieren, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, und auf die Entwicklung von Strategien, die wirksame, anhaltende Antitumor-Immunreaktionen besser unterstützen.

Durch das Testen dieser neuartigen Arzneimittelkombination im präoperativen Umfeld konnten wir Biopsien vor der Behandlung direkt mit chirurgischen Resektionsproben vergleichen, um besser zu verstehen, warum die Therapie bei einigen Patienten funktioniert und, was ebenso wichtig ist, warum sie bei anderen nicht funktioniert, und welche zusätzlichen Strategien die Reaktionen verbessern könnten. Durch die Einrichtung dieser Plattform innerhalb des Agi Hirshberg Center for Pancreatic Diseases sind wir in der Lage, in Zukunft mehrere neue Therapeutika systematisch und translational integriert zu evaluieren.“

Dr. Timothy Donahue, leitender Autor, Chefarzt für chirurgische Onkologie und Professor für Chirurgie, David Geffen School of Medicine an der UCLA

Quellen: