Erste US-Studie nutzt nicht-virales CRISPR zur Korrektur der Sichelzellenmutation
Das UCSF Benioff Children’s Hospital Oakland nimmt Patienten für eine innovative klinische Studie auf, die darauf abzielt, Sichelzellenanämie zu heilen. Der Versuch ist der erste in den USA, bei dem die nicht-virale Gen-Editing-Technologie CRISPR-Cas9 beim Menschen angewendet wird, um die genetische Mutation, die die Krankheit verursacht, direkt zu korrigieren.
Die Forschung umfasst die Entnahme von Blutstammzellen des Patienten zur Korrektur der Mutation und die Rückgabe dieser veränderten Zellen an den Patienten durch eine Knochenmarktransplantation. Es besteht die Hoffnung, dass sich die korrigierten Blutstammzellen dann vermehren und ein neues Blutsystem schaffen, das frei von Sichelzellen ist.
Ziel dieser Therapie ist die Eliminierung der Sichelzellenanämie durch den Einsatz der CRISPR-Technologie, die sicherer ist als eine Standard-Stammzelltransplantation von einem gesunden Knochenmarkspender. Es ist ein potenzieller Wendepunkt für junge Sichelzellenpatienten, da die Therapie die Notwendigkeit eines geeigneten Spenders überflüssig macht und die Mutation für ein Leben ohne Sichelzellenanämie beseitigt.“
Mark Walters, MD, Professor für Pädiatrie an der UCSF und Hauptforscher der klinischen Studie und des Gen-Editing-Projekts
Forscher rekrutieren in Kalifornien Patienten für eine Behandlung, zunächst bis zu sechs Erwachsene mit Sichelzellenanämie. Eine Sicherheitsbewertung wird durchgeführt, nachdem die ersten drei erwachsenen Patienten die Behandlung erhalten haben. Wenn sich herausstellt, dass es sicher und wirksam ist, wird es auf drei Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren ausgeweitet. Die Studie wird voraussichtlich zwei Jahre dauern, wobei die Patienten idealerweise bis zu 15 Jahre lang nachbeobachtet werden.
Die Sichelzellenanämie ist eine genetisch bedingte Bluterkrankung, die durch eine einzelne Mutation in beiden Kopien eines für Beta-Globin kodierenden Gens verursacht wird. Beta-Globin bildet die Hälfte des sauerstofftragenden Moleküls Hämoglobin. Diese Mutation führt dazu, dass Hämoglobinmoleküle zusammenkleben und die roten Blutkörperchen in eine charakteristische „Sichelform“ verformen. Diese deformierten Zellen bleiben in den Blutgefäßen stecken und verursachen Verstopfungen, Anämie, Schmerzen, Organversagen und eine deutlich verkürzte Lebensdauer. Von der Sichelzellenanämie sind etwa 100.000 US-Amerikaner und Millionen Menschen auf der ganzen Welt betroffen, wobei die schwarze Bevölkerung unverhältnismäßig stark betroffen ist.
Das Projektteam von UCSF, dem Innovative Genomics Institute (IGI) und der UCLA haben CRISPR_SCD001 entwickelt, ein patientenspezifisches Blutstammzelltherapieprodukt, das vom Patienten stammt und durch eine CRISPR-Cas9-Nuklease modifiziert wurde, um die Reparatur der Sichelmutation zu stimulieren. In der aktuellen Studie werden die Blutstammzellen des Patienten entnommen und an die Human Gene and Cell Therapy Facility der UCLA geschickt, wo sie mit elektrischen Impulsen verarbeitet werden, die temporäre Poren in ihren Membranen erzeugen. Diese Poren ermöglichen es der nicht-viralen CRISPR-Cas9-Plattform, in die Zellen einzudringen und zum Zellkern zu gelangen, wo sie die Sichelzellenmutation korrigiert, bevor die Zellen im Rahmen einer Knochenmarktransplantation an den Patienten zurückgegeben werden.
„Der Einsatz der CRISPR-Genbearbeitung zur Behebung der die Sichelzellenanämie verursachenden Mutation in den eigenen blutbildenden Stammzellen jedes Patienten erforderte die Entwicklung neuer Methoden, um mehr als 100 Millionen Zellen pro Patient zu produzieren, die genkorrigiert, gesund und rein sind. “ sagte Donald Kohn, MD, ein angesehener Professor für Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik sowie für Pädiatrie an der UCLA. „Dies stellt eine deutliche Vergrößerung des Umfangs im Vergleich zu früheren Forschungen dar, die sich auf die Produktion von 1 bis 2 Millionen genetisch korrigierten Zellen beschränkten.“
Die Studie ist Teil eines UC-Forschungskonsortiums unter der Leitung der UCSF mit der UCLA und der UC Berkeley. Es wird die am IGI entwickelte CRISPR-Technologie – eine gemeinsame Initiative von UC Berkeley und UCSF, die von der Nobelpreisträgerin Jennifer Doudna gegründet wurde – mit der Expertise der UCLA in der Genanalyse und Zellherstellung sowie ihrer klinischen Exzellenz auf diesem Gebiet und fast 50 Jahren Erfahrung bei kombinieren Benioff Children’s Oakland in der Sichelzellanämie-Behandlung, einschließlich Nabelschnurblut- und Marktransplantation sowie Gentherapie.
„Das Konzept für diese Therapie entstand aus einem Gespräch, das ich vor etwa 10 Jahren mit Mark Walters führte, daher ist es erfreulich, zu sehen, dass es zu einer klinischen Studie kommt“, sagte Doudna, PhD, der Li Ka Shing Chancellor’s Chair in Biomedical and Health Sciences bei UC Berkeley. „Ich hoffe auf eine Zukunft mit erschwinglicheren, zugänglicheren und sichereren Heilmitteln für die Sichelzellenanämie, und dies ist ein wichtiger Schritt in diese Richtung.“
Diese klinische Studie setzt das Engagement von BCH Oakland bei der Behandlung und Suche nach einem Heilmittel für Sichelzellenanämie fort. Das Comprehensive Sickle Cell Disease Center wurde 1973 am Krankenhaus gegründet, um Kindern und Erwachsenen mit Sichelzellanämie eine fachkundige Diagnose, Behandlung und langfristige Gesundheitsversorgung zu bieten. Heute ist es als BCH Oakland Sickle Cell Center of Excellence bekannt und gilt als eines der größten und umfassendsten Sichelzellenprogramme im Westen der USA.
Quellen:
