Første amerikanske undersøgelse bruger ikke-viral CRISPR til at korrigere seglcellemutationen

Første amerikanske undersøgelse bruger ikke-viral CRISPR til at korrigere seglcellemutationen

UCSF Benioff Children's Hospital Oakland indskriver patienter i et innovativt klinisk forsøg med det formål at helbrede seglcelleanæmi. Forsøget er det første i USA, der bruger den ikke-virale genredigeringsteknologi CRISPR-Cas9 i mennesker til direkte at korrigere den genetiske mutation, der forårsager sygdommen.

Forskningen går ud på at tage blodstamceller fra patienten for at korrigere mutationen og returnere disse ændrede celler til patienten gennem en knoglemarvstransplantation. Håbet er, at de korrigerede blodstamceller så vil formere sig og skabe et nyt blodsystem, der er fri for seglcelle.

Målet med denne terapi er at eliminere seglcelleanæmi gennem brug af CRISPR-teknologi, som er sikrere end en standardstamcelletransplantation fra en sund knoglemarvsdonor. Det er en potentiel game-changer for unge seglcellepatienter, da terapien eliminerer behovet for en passende donor og eliminerer mutationen for et liv uden seglcellesygdom."

Mark Walters, MD, professor i pædiatri ved UCSF og hovedforsker af det kliniske forsøg og genredigeringsprojekt

Forskere i Californien rekrutterer patienter til behandling, i første omgang op til seks voksne med seglcelleanæmi. En sikkerhedsvurdering vil blive gennemført efter de første tre voksne patienter har modtaget behandling. Hvis det viser sig at være sikkert og effektivt, vil det blive udvidet til at omfatte tre teenagere i alderen 12 til 17. Undersøgelsen forventes at vare to år, hvor patienter ideelt set følges op i op til 15 år.

Seglcelleanæmi er en genetisk blodsygdom forårsaget af en enkelt mutation i begge kopier af et gen, der koder for beta-globin. Beta-globin danner halvdelen af ​​det iltbærende molekyle hæmoglobin. Denne mutation får hæmoglobinmolekyler til at klæbe sammen og deformere røde blodlegemer til en karakteristisk "segl"-form. Disse deforme celler sætter sig fast i blodkarrene og forårsager blokeringer, anæmi, smerter, organsvigt og en væsentligt forkortet levetid. Seglcelleanæmi påvirker cirka 100.000 amerikanere og millioner af mennesker rundt om i verden, med den sorte befolkning uforholdsmæssigt påvirket.

Projektgruppen fra UCSF, Innovative Genomics Institute (IGI) og UCLA har udviklet CRISPR_SCD001, et patientspecifikt blodstamcelleterapiprodukt, der stammer fra patienten og modificeret af en CRISPR-Cas9 nuklease for at stimulere reparation af seglmutationen. I det aktuelle studie bliver patientens blodstamceller opsamlet og sendt til UCLAs Human Gene and Cell Therapy Facility, hvor de behandles med elektriske impulser, der skaber midlertidige porer i deres membraner. Disse porer gør det muligt for den ikke-virale CRISPR-Cas9-platform at trænge ind i celler og rejse til kernen, hvor den korrigerer seglcellemutationen, før den returnerer cellerne til patienten som en del af en knoglemarvstransplantation.

"At bruge CRISPR-genredigering til at fikse seglcelleanæmien-forårsagende mutation i hver patients egne hæmatopoietiske stamceller krævede udvikling af nye metoder til at producere mere end 100 millioner celler pr. patient, der er genkorrigerede, sunde og rene," siger Donald Kohn, MD, en fremtrædende professor i molekylær genetik og molekylær genetrik ved UCLA. "Dette repræsenterer en betydelig stigning i skala sammenlignet med tidligere forskning, som var begrænset til produktionen af ​​1 til 2 millioner genetisk korrigerede celler."

Undersøgelsen er en del af et UC-forskningskonsortium ledet af UCSF med UCLA og UC Berkeley. Det vil kombinere CRISPR-teknologi udviklet på IGI – et fælles UC Berkeley-UCSF-initiativ grundlagt af nobelpristageren Jennifer Doudna – med UCLA's ekspertise inden for genetisk analyse og cellefremstilling, såvel som dens kliniske ekspertise på området og næsten 50 års erfaring hos Benioff Children's Oakland i seglcelletransplantation og genmarvstransplantation af blod og behandling af blodmarv.

"Konceptet for denne terapi kom fra en samtale, jeg havde med Mark Walters for omkring 10 år siden, så det er glædeligt at se, at det udvikler sig til et klinisk forsøg," sagde Doudna, PhD, Li Ka Shing kanslers formand for biomedicinsk og sundhedsvidenskab ved UC Berkeley. "Jeg håber på en fremtid med mere overkommelige, tilgængelige og sikre kure mod seglcellesygdomme, og dette er et vigtigt skridt i den retning."

Dette kliniske forsøg fortsætter BCH Oaklands engagement i at behandle og finde en kur mod seglcelleanæmi. The Comprehensive Sickle Cell Disease Center blev grundlagt på hospitalet i 1973 for at yde ekspertdiagnose, behandling og langvarig sundhedspleje til børn og voksne med seglcellesygdom. I dag er det kendt som BCH Oakland Sickle Cell Center of Excellence og betragtes som et af de største og mest omfattende seglcelleprogrammer i det vestlige USA.

Kilder: