Η πρώτη αμερικανική μελέτη χρησιμοποιεί το μη ιικό CRISPR για τη διόρθωση της δρεπανοκυτταρικής μετάλλαξης

Η πρώτη αμερικανική μελέτη χρησιμοποιεί το μη ιικό CRISPR για τη διόρθωση της δρεπανοκυτταρικής μετάλλαξης

Το UCSF Benioff Children’s Hospital Oakland εγγράφει ασθενείς σε μια καινοτόμο κλινική δοκιμή που στοχεύει στη θεραπεία της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. Η δοκιμή είναι η πρώτη στις ΗΠΑ που χρησιμοποιεί τη μη ιική τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR-Cas9 σε ανθρώπους για να διορθώσει άμεσα τη γενετική μετάλλαξη που προκαλεί τη νόσο.

Η έρευνα περιλαμβάνει τη λήψη βλαστοκυττάρων αίματος από τον ασθενή για τη διόρθωση της μετάλλαξης και την επιστροφή αυτών των αλλοιωμένων κυττάρων στον ασθενή μέσω μεταμόσχευσης μυελού των οστών. Η ελπίδα είναι ότι τα διορθωμένα βλαστοκύτταρα του αίματος θα πολλαπλασιαστούν στη συνέχεια και θα δημιουργήσουν ένα νέο σύστημα αίματος που θα είναι απαλλαγμένο από δρεπανοκύτταρα.

Ο στόχος αυτής της θεραπείας είναι η εξάλειψη της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας μέσω της χρήσης της τεχνολογίας CRISPR, η οποία είναι ασφαλέστερη από μια τυπική μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων από υγιή δότη μυελού των οστών. Είναι μια πιθανή αλλαγή του παιχνιδιού για νέους ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία, καθώς η θεραπεία εξαλείφει την ανάγκη για κατάλληλο δότη και εξαλείφει τη μετάλλαξη για μια ζωή χωρίς δρεπανοκυτταρική αναιμία».

Mark Walters, MD, καθηγητής παιδιατρικής στο UCSF και κύριος ερευνητής της κλινικής δοκιμής και του έργου γονιδιακής επεξεργασίας

Ερευνητές στην Καλιφόρνια στρατολογούν ασθενείς για θεραπεία, αρχικά έως έξι ενήλικες με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Θα διενεργηθεί αξιολόγηση ασφάλειας αφού οι τρεις πρώτοι ενήλικες ασθενείς λάβουν θεραπεία. Εάν διαπιστωθεί ότι είναι ασφαλές και αποτελεσματικό, θα επεκταθεί ώστε να συμπεριλάβει τρεις εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών. Η μελέτη αναμένεται να διαρκέσει δύο χρόνια, με τους ασθενείς να παρακολουθούνται ιδανικά για έως και 15 χρόνια.

Η δρεπανοκυτταρική αναιμία είναι μια γενετική διαταραχή του αίματος που προκαλείται από μία μόνο μετάλλαξη και στα δύο αντίγραφα ενός γονιδίου που κωδικοποιεί τη βήτα-σφαιρίνη. Η βήτα σφαιρίνη σχηματίζει το ήμισυ του μορίου αιμοσφαιρίνης που μεταφέρει οξυγόνο. Αυτή η μετάλλαξη αναγκάζει τα μόρια της αιμοσφαιρίνης να κολλήσουν μεταξύ τους και να παραμορφώσουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια σε ένα χαρακτηριστικό σχήμα «δρεπανιού». Αυτά τα παραμορφωμένα κύτταρα κολλάνε στα αιμοφόρα αγγεία και προκαλούν μπλοκαρίσματα, αναιμία, πόνο, ανεπάρκεια οργάνων και σημαντικά μειωμένη διάρκεια ζωής. Η δρεπανοκυτταρική αναιμία επηρεάζει περίπου 100.000 Αμερικανούς και εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο, με τον μαύρο πληθυσμό να επηρεάζεται δυσανάλογα.

Η ομάδα του έργου από το UCSF, το Innovative Genomics Institute (IGI) και το UCLA έχουν αναπτύξει το CRISPR_SCD001, ένα ειδικό για τον ασθενή προϊόν θεραπείας με βλαστοκύτταρα αίματος που προέρχεται από τον ασθενή και τροποποιήθηκε από μια νουκλεάση CRISPR-Cas9 για να διεγείρει την αποκατάσταση της δρεπανομετάλλαξης. Στην τρέχουσα μελέτη, τα βλαστοκύτταρα του αίματος του ασθενούς συλλέγονται και αποστέλλονται στο Human Gene and Cell Therapy Facility του UCLA, όπου υποβάλλονται σε επεξεργασία με ηλεκτρικούς παλμούς που δημιουργούν προσωρινούς πόρους στις μεμβράνες τους. Αυτοί οι πόροι επιτρέπουν στη μη ιική πλατφόρμα CRISPR-Cas9 να εισέλθει στα κύτταρα και να ταξιδέψει στον πυρήνα, όπου διορθώνει τη δρεπανοκυτταρική μετάλλαξη πριν επιστρέψει τα κύτταρα στον ασθενή ως μέρος μιας μεταμόσχευσης μυελού των οστών.

«Η χρήση της επεξεργασίας γονιδίων CRISPR για τη διόρθωση της μετάλλαξης που προκαλεί δρεπανοκυτταρική αναιμία στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς απαιτούσε την ανάπτυξη νέων μεθόδων για την παραγωγή περισσότερων από 100 εκατομμυρίων κυττάρων ανά ασθενή, τα οποία είναι γονιδιακά διορθωμένα, υγιή και καθαρά», δήλωσε ο Donald Kohn, MD, διακεκριμένος καθηγητής μικροβιολογίας, ανοσολογικής και μολυβιακής ατέλειας. «Αυτό αντιπροσωπεύει μια σημαντική αύξηση της κλίμακας σε σύγκριση με την προηγούμενη έρευνα, η οποία περιοριζόταν στην παραγωγή 1 έως 2 εκατομμυρίων γενετικά διορθωμένων κυττάρων».

Η μελέτη αποτελεί μέρος μιας ερευνητικής κοινοπραξίας UC με επικεφαλής το UCSF με το UCLA και το UC Berkeley. Θα συνδυάζει την τεχνολογία CRISPR που αναπτύχθηκε στο IGI – μια κοινή πρωτοβουλία UC Berkeley-UCSF που ιδρύθηκε από τη βραβευμένη με Νόμπελ Jennifer Doudna – με την τεχνογνωσία του UCLA στη γενετική ανάλυση και την κατασκευή κυττάρων, καθώς και την κλινική του αριστεία στον τομέα και σχεδόν 50 χρόνια εμπειρίας στο Benioff Children's Oakland, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας μεταμόσχευσης αίματος στο Oakland και Side. θεραπεία.

«Η ιδέα για αυτή τη θεραπεία προήλθε από μια συνομιλία που είχα με τον Mark Walters πριν από περίπου 10 χρόνια, επομένως είναι ευχάριστο να την βλέπουμε να προχωρά σε μια κλινική δοκιμή», δήλωσε η Doudna, PhD, της Li Ka Shing Chancellor's Chair in Biomedical and Health Sciences στο UC Berkeley. «Ελπίζω σε ένα μέλλον με πιο προσιτές, προσβάσιμες και ασφαλείς θεραπείες για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και αυτό είναι ένα σημαντικό βήμα προς αυτή την κατεύθυνση».

Αυτή η κλινική δοκιμή συνεχίζει τη δέσμευση της BCH Oakland για τη θεραπεία και την εύρεση θεραπείας για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία. Το Comprehensive Sickle Cell Disease Center ιδρύθηκε στο νοσοκομείο το 1973 για να παρέχει εξειδικευμένη διάγνωση, θεραπεία και μακροχρόνια υγειονομική περίθαλψη σε παιδιά και ενήλικες με δρεπανοκυτταρική αναιμία. Σήμερα είναι γνωστό ως το BCH Oakland Sickle Cell Center of Excellence και θεωρείται ένα από τα μεγαλύτερα και πιο ολοκληρωμένα προγράμματα δρεπανοκυτταρικής κυψέλης στις δυτικές Ηνωμένες Πολιτείες.

Πηγές: