Eerste Amerikaanse studie gebruikt niet-virale CRISPR om de sikkelcelmutatie te corrigeren

Eerste Amerikaanse studie gebruikt niet-virale CRISPR om de sikkelcelmutatie te corrigeren

UCSF Benioff Children’s Hospital Oakland schrijft patiënten in voor een innovatief klinisch onderzoek gericht op het genezen van sikkelcelanemie. De proef is de eerste in de VS waarbij de niet-virale genbewerkingstechnologie CRISPR-Cas9 bij mensen wordt gebruikt om de genetische mutatie die de ziekte veroorzaakt direct te corrigeren.

Het onderzoek omvat het afnemen van bloedstamcellen van de patiënt om de mutatie te corrigeren en deze veranderde cellen terug te geven aan de patiënt via een beenmergtransplantatie. De hoop is dat de gecorrigeerde bloedstamcellen zich vervolgens zullen vermenigvuldigen en een nieuw bloedsysteem zullen creëren dat vrij is van sikkelcelziekte.

Het doel van deze therapie is het elimineren van sikkelcelanemie door het gebruik van CRISPR-technologie, wat veiliger is dan een standaard stamceltransplantatie van een gezonde beenmergdonor. Het is een potentiële gamechanger voor jonge sikkelcelpatiënten, omdat de therapie de noodzaak voor een geschikte donor elimineert en de mutatie elimineert voor een leven zonder sikkelcelziekte.”

Mark Walters, MD, hoogleraar kindergeneeskunde bij UCSF en hoofdonderzoeker van het klinische proef- en genbewerkingsproject

Onderzoekers in Californië werven patiënten voor behandeling, in eerste instantie maximaal zes volwassenen met sikkelcelanemie. Er zal een veiligheidsbeoordeling worden uitgevoerd nadat de eerste drie volwassen patiënten zijn behandeld. Als het veilig en effectief blijkt te zijn, zal het worden uitgebreid met drie tieners in de leeftijd van 12 tot 17 jaar. De studie zal naar verwachting twee jaar duren, waarbij patiënten idealiter tot 15 jaar gevolgd zullen worden.

Sikkelcelanemie is een genetische bloedziekte die wordt veroorzaakt door een enkele mutatie in beide kopieën van een gen dat codeert voor betaglobine. Bètaglobine vormt de helft van het zuurstofdragende molecuul hemoglobine. Deze mutatie zorgt ervoor dat hemoglobinemoleculen aan elkaar plakken en rode bloedcellen vervormen tot een karakteristieke ‘sikkelvorm’. Deze misvormde cellen komen vast te zitten in de bloedvaten en veroorzaken verstoppingen, bloedarmoede, pijn, orgaanfalen en een aanzienlijk verkorte levensduur. Sikkelcelanemie treft ongeveer 100.000 Amerikanen en miljoenen mensen over de hele wereld, waarbij de zwarte bevolking onevenredig getroffen wordt.

Het projectteam van UCSF, het Innovative Genomics Institute (IGI) en UCLA hebben CRISPR_SCD001 ontwikkeld, een patiëntspecifiek bloedstamceltherapieproduct afgeleid van de patiënt en aangepast door een CRISPR-Cas9-nuclease om het herstel van de sikkelmutatie te stimuleren. In het huidige onderzoek worden de bloedstamcellen van de patiënt verzameld en naar de Human Gene and Cell Therapy Facility van UCLA gestuurd, waar ze worden verwerkt met elektrische pulsen die tijdelijke poriën in hun membranen creëren. Dankzij deze poriën kan het niet-virale CRISPR-Cas9-platform cellen binnendringen en naar de kern reizen, waar het de sikkelcelmutatie corrigeert voordat het de cellen terugstuurt naar de patiënt als onderdeel van een beenmergtransplantatie.

"Het gebruik van CRISPR-genbewerking om de sikkelcelanemie-veroorzakende mutatie in de eigen hematopoietische stamcellen van elke patiënt te herstellen, vereiste de ontwikkeling van nieuwe methoden om meer dan 100 miljoen cellen per patiënt te produceren die gen-gecorrigeerd, gezond en zuiver zijn", zegt Donald Kohn, MD, een vooraanstaand hoogleraar microbiologie, immunologie en moleculaire genetica en kindergeneeskunde aan de UCLA. “Dit betekent een aanzienlijke schaalvergroting vergeleken met eerder onderzoek, dat zich beperkte tot de productie van 1 tot 2 miljoen genetisch gecorrigeerde cellen.”

De studie maakt deel uit van een UC-onderzoeksconsortium onder leiding van UCSF met UCLA en UC Berkeley. Het zal de CRISPR-technologie combineren die is ontwikkeld bij IGI – een gezamenlijk UC Berkeley-UCSF-initiatief opgericht door Nobelprijswinnaar Jennifer Doudna – met de expertise van UCLA op het gebied van genetische analyse en celproductie, evenals de klinische uitmuntendheid in het veld en bijna 50 jaar ervaring bij Benioff Children's Oakland in de behandeling van sikkelcelanemie, inclusief navelstrengbloed- en beenmergtransplantatie en gentherapie.

"Het concept voor deze therapie kwam voort uit een gesprek dat ik ongeveer tien jaar geleden met Mark Walters had, dus het is verheugend om te zien dat het uitgroeit tot een klinische proef", zegt Doudna, PhD, de Li Ka Shing Chancellor's Chair in Biomedical and Health Sciences aan UC Berkeley. “Ik hoop op een toekomst met meer betaalbare, toegankelijke en veilige behandelingen voor sikkelcelziekte, en dit is een belangrijke stap in die richting.”

Met deze klinische proef wordt de toewijding van BCH Oakland aan het behandelen en vinden van een remedie voor sikkelcelanemie voortgezet. Het Comprehensive Sickle Cell Disease Center werd in 1973 in het ziekenhuis opgericht om deskundige diagnose, behandeling en langdurige gezondheidszorg te bieden aan kinderen en volwassenen met sikkelcelziekte. Tegenwoordig staat het bekend als het BCH Oakland Sickle Cell Center of Excellence en wordt het beschouwd als een van de grootste en meest uitgebreide sikkelcelprogramma's in het westen van de Verenigde Staten.

Bronnen: