Första amerikanska studien använder icke-viral CRISPR för att korrigera sicklecellsmutationen

Första amerikanska studien använder icke-viral CRISPR för att korrigera sicklecellsmutationen

UCSF Benioff Children's Hospital Oakland registrerar patienter i en innovativ klinisk prövning som syftar till att bota sicklecellanemi. Rättegången är den första i USA som använder den icke-virala genredigeringstekniken CRISPR-Cas9 på människor för att direkt korrigera den genetiska mutationen som orsakar sjukdomen.

Forskningen går ut på att ta blodstamceller från patienten för att korrigera mutationen och återföra dessa förändrade celler till patienten genom en benmärgstransplantation. Förhoppningen är att de korrigerade blodstamcellerna sedan ska föröka sig och skapa ett nytt blodsystem som är fritt från sicklecell.

Målet med denna terapi är att eliminera sicklecellanemi genom användning av CRISPR-teknologi, som är säkrare än en vanlig stamcellstransplantation från en frisk benmärgsdonator. Det är en potentiell spelväxlare för unga sicklecellspatienter eftersom terapin eliminerar behovet av en lämplig donator och eliminerar mutationen för ett liv utan sicklecellssjukdom."

Mark Walters, MD, professor i pediatrik vid UCSF och huvudutredare för det kliniska prövnings- och genredigeringsprojektet

Forskare i Kalifornien rekryterar patienter för behandling, initialt upp till sex vuxna med sicklecellanemi. En säkerhetsbedömning kommer att göras efter att de tre första vuxna patienterna har fått behandling. Om det visar sig vara säkert och effektivt, kommer det att utökas till att omfatta tre tonåringar i åldrarna 12 till 17. Studien förväntas pågå i två år, med patienter som helst följs upp i upp till 15 år.

Sicklecellanemi är en genetisk blodsjukdom som orsakas av en enda mutation i båda kopiorna av en gen som kodar för beta-globin. Beta-globin utgör hälften av den syrebärande molekylen hemoglobin. Denna mutation gör att hemoglobinmolekyler klibbar ihop och deformerar röda blodkroppar till en karakteristisk "sickle"-form. Dessa deformerade celler fastnar i blodkärlen och orsakar blockeringar, anemi, smärta, organsvikt och en avsevärt förkortad livslängd. Sicklecellanemi drabbar cirka 100 000 amerikaner och miljontals människor runt om i världen, med den svarta befolkningen oproportionerligt påverkad.

Projektgruppen från UCSF, Innovative Genomics Institute (IGI) och UCLA har utvecklat CRISPR_SCD001, en patientspecifik blodstamcellsterapiprodukt som härrör från patienten och modifierad av ett CRISPR-Cas9-nukleas för att stimulera reparation av sicklemutationen. I den aktuella studien samlas patientens blodstamceller in och skickas till UCLA:s Human Gene and Cell Therapy Facility, där de bearbetas med elektriska pulser som skapar tillfälliga porer i deras membran. Dessa porer tillåter den icke-virala CRISPR-Cas9-plattformen att komma in i celler och resa till kärnan, där den korrigerar sicklecellsmutationen innan den återför cellerna till patienten som en del av en benmärgstransplantation.

"Att använda CRISPR-genredigering för att fixa sicklecellanemi-orsakande mutationen i varje patients egna hematopoetiska stamceller krävde utvecklingen av nya metoder för att producera mer än 100 miljoner celler per patient som är genkorrigerade, friska och rena", säger Donald Kohn, MD, en framstående professor i molekylär genetik och molekylär genetik vid UCLA. "Detta representerar en betydande skalökning jämfört med tidigare forskning, som var begränsad till produktionen av 1 till 2 miljoner genetiskt korrigerade celler."

Studien är en del av ett UC-forskningskonsortium som leds av UCSF med UCLA och UC Berkeley. Den kommer att kombinera CRISPR-teknologi som utvecklats vid IGI – ett gemensamt UC Berkeley-UCSF-initiativ grundat av nobelpristagaren Jennifer Doudna – med UCLA:s expertis inom genetisk analys och celltillverkning, såväl som dess kliniska spetskompetens inom området och nästan 50 års erfarenhet vid Benioff Children's Oakland inom sicklecellstransplantation av blodbrist och genmärgstransplantation.

"Konceptet för denna terapi kom från ett samtal som jag hade med Mark Walters för ungefär 10 år sedan, så det är glädjande att se det gå vidare till en klinisk prövning", säger Doudna, PhD, Li Ka Shing kanslers ordförande i biomedicin och hälsovetenskap vid UC Berkeley. "Jag hoppas på en framtid med mer överkomliga, tillgängliga och säkra botemedel mot sicklecellssjukdom, och det här är ett viktigt steg i den riktningen."

Denna kliniska prövning fortsätter BCH Oaklands engagemang för att behandla och hitta ett botemedel mot sicklecellanemi. The Comprehensive Sickle Cell Disease Center grundades på sjukhuset 1973 för att tillhandahålla expertdiagnostik, behandling och långtidssjukvård för barn och vuxna med sicklecellssjukdom. Idag är det känt som BCH Oakland Sickle Cell Center of Excellence och anses vara ett av de största och mest omfattande sicklecell-programmen i västra USA.

Källor: