Eine neue Studie von Forschern der Alliance for Clinical Trials in Oncology (Alliance) zeigt, dass Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III mit mangelhafter Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Mismatch-Reparatur (dMMR) deutlich bessere Ergebnisse erzielten, wenn das Immuntherapeutikum Atezolizumab (Tecentriq®) nach der Operation zur Standardchemotherapie hinzugefügt wurde. Die Phase-III-Studie Alliance ATOMIC A021502, die vom National Cancer Institute (NCI) gesponsert und in Zusammenarbeit mit Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe, und der deutschen Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) durchgeführt wurde, ergab, dass dieser Ansatz das Risiko, dass der Krebs zurückkehrt oder zum Tod führt, um 50 % senkte, wobei 86,3 % der Patienten nach drei Jahren krankheitsfrei blieben, verglichen mit 76,2 %, die nur eine Chemotherapie erhielten. Die Ergebnisse, jetzt veröffentlicht in Das New England Journal of Medicine, liefern starke Beweise dafür, dass die Ergänzung der Chemotherapie durch eine Immuntherapie das klinische Ergebnis für diese Patientengruppe verbessern kann und einen neuen Therapiestandard für diese biologisch unterschiedliche Untergruppe von Dickdarmkrebs etabliert.
Die Ergebnisse dieser Studie stellen einen entscheidenden Fortschritt für die Behandlung von nicht metastasiertem dMMR-Dickdarmkrebs dar. Die nachgewiesene Verbesserung der Ergebnisse unterstützt einen grundlegenden Wandel in der Art und Weise, wie wir die adjuvante Therapie für diese molekulare Untergruppe angehen. Diese Ergebnisse liefern überzeugende Beweise, die den Pflegestandard informieren und verbessern werden.“
Frank A. Sinicrope, MD, Alliance Study Chair, Professor für Onkologie und klinischer Forscher der Mayo Foundation, Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center
Die ATOMIC-Studie – eine internationale Phase-III-Studie, die adjuvante Behandlungsstrategien für Dickdarmkrebs im Stadium III mit mangelhafter DNA-Mismatch-Reparatur (dMMR) oder Mikrosatelliteninstabilität evaluierte – untersuchte, ob die Zugabe von Atezolizumab zur Standard-Chemotherapie die Ergebnisse in dieser biologisch unterschiedlichen Population verbessern könnte. Die von September 2017 bis Januar 2023 in den Vereinigten Staaten und Deutschland durchgeführte Studie umfasste 712 Patienten nach einer Krebsresektion, darunter einen pädiatrischen Teilnehmer. Alle Patienten wurden in die zweite Zwischenanalyse einbezogen, die im Februar 2025 vom Alliance Data and Safety Monitoring Board (DSMB) überprüft wurde. Die Ergebnisse dieser Analyse wurden in einem aktuellen Abstract auf der Jahrestagung 2025 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.
Die Teilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 64 Jahren und Frauen machten etwas mehr als die Hälfte der Kohorte aus (55,1 %). Die Patienten wurden gleichermaßen randomisiert und erhielten entweder sechs Monate lang die standardmäßige adjuvante FOLFOX-Therapie oder die gleiche Chemotherapie gepaart mit Atezolizumab (Anti-PD-L1), gefolgt von weiteren sechs Monaten Atezolizumab-Monotherapie. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach T- und N-Stadium sowie Tumorlokalisation, wobei die Mehrheit (83,7 %) proximale Tumoren aufwies; 46,1 % wurden als klinisch niedriges Risiko (T1–3N1) und 53,9 % als hohes Risiko (T4 und/oder N2) eingestuft.
Die Studie wurde mit dem krankheitsfreien Überleben (DFS) als primärem Endpunkt konzipiert, während das Gesamtüberleben (OS) und das Nebenwirkungsprofil (AE) als sekundäre Endpunkte festgelegt wurden. Diese Struktur ermöglichte eine umfassende Bewertung sowohl der Wirksamkeit als auch der Sicherheit der Integration der Immuntherapie in die adjuvante Behandlung von dMMR-Dickdarmkrebs im Stadium III.
Die Ergebnisse der ATOMIC-Studie zeigen, dass die Zugabe von Atezolizumab zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des DFS der Patienten führte. Das 36-monatige krankheitsfreie Überleben betrug 86,3 % (95 %-Konfidenzintervall). [CI]81,8 bis 89,8) in der Atezolizumab-Gruppe im Vergleich zu 76,2 % (95 %-KI 70,9 bis 80,6) in der FOLFOX-Monogruppe (Risikoverhältnis für Wiederauftreten oder Tod 0,50; 95 %-KI 0,35 bis 0,73). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 40,9 Monate; Es wurden 127 DFS-Ereignisse beobachtet.
Das Kombinationsschema wurde im Allgemeinen gut vertragen und wies ein Sicherheitsprofil auf, das mit den bekannten Toxizitäten von FOLFOX und Atezolizumab übereinstimmte. Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) waren beherrschbar und entsprachen den Erwartungen, die auf früheren Atezolizumab-Studien beruhten. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
„Aus statistischer Sicht sind die Ergebnisse von Alliance A021502 überzeugend“, sagte Fang-Shu Ou, PhD, außerordentlicher Professor für Biostatistik an der Mayo Clinic und leitender Biostatistiker bei ATOMIC. „Die Daten deuten auf eine klare, statistisch signifikante Verbesserung der Patientenergebnisse bei minimaler Variabilität hin. Die Beweiskraft ist robust und die Ergebnisse unterstützen nachdrücklich das Potenzial dieser Behandlung, einen bedeutenden Unterschied in der klinischen Praxis zu bewirken.“
Darmkrebs ist weltweit eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen. Für Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III bleibt die standardmäßige adjuvante Behandlung eine Kombination aus Chemotherapeutika wie 5-FU oder Capecitabin und Oxaliplatin (FOLFOX-Schema), die in den 1990er Jahren durch Studien etabliert wurde, die ein verbessertes DFS zeigten. Allerdings bleiben die Patientenergebnisse suboptimal, was die Notwendigkeit wirksamerer, biomarkergesteuerter Therapien unterstreicht, wie für dMMR-Tumoren in ATOMIC gezeigt.
„Trotz Millionen neuer Darmkrebsdiagnosen jedes Jahr haben viele Patienten – insbesondere solche mit fortgeschrittener Erkrankung – immer noch begrenzte Behandlungsmöglichkeiten“, bemerkten Eileen O’Reilly, MD, vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center und Jeffrey Meyerhardt, MD, MPH, vom Dana-Farber Cancer Institute, die Co-Vorsitzende des Gastrointestinal Committee der Allianz. „Die ATOMIC-Studie schlägt eine neue Richtung vor: die Kombination von Chemotherapie mit Immuntherapie, um das körpereigene Immunsystem im Kampf gegen Krebs zu aktivieren. Dieser Ansatz könnte Patienten einen deutlich wirkungsvolleren Weg nach vorne bieten.“
Die neuesten Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) berücksichtigen nun die Ergebnisse der ATOMIC-Studie und wenden sie auch auf Patienten mit T4bN0-Dickdarmkrebs im Stadium II an (Tumoren, die lokal nach außen gewachsen sind, sich aber nicht auf Lymphknoten oder anderswo ausgebreitet haben).
„Unsere Ergebnisse verdeutlichen, warum jeder Patient, bei dem Darmkrebs diagnostiziert wurde, einen MMR-Test durchführen lassen sollte“, schloss Dr. Sinicrope. „Dieser Test hilft bei der Identifizierung des Lynch-Syndroms und zeigt auch, ob ein Patient von einer Immuntherapie profitieren könnte.“
ATOMIC wurde vom National Cancer Institute (NCI), einem Teil der National Institutes of Health, gesponsert und von der vom NCI finanzierten Alliance for Clinical Trials in Oncology unter Beteiligung des vom NCI finanzierten National Clinical Trials Network (NCTN) im Rahmen einer Zusammenarbeit mit Genentech, einem Mitglied der Roche-Gruppe, und dem NCI im Rahmen einer kooperativen Forschungs- und Entwicklungsvereinbarung (CRADA) geleitet und durchgeführt. Die Studie wurde auch in Zusammenarbeit mit der deutschen Gruppe Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) durchgeführt. Um mehr über die ATOMIC-Studie zu erfahren, besuchen Sie ClinicalTrials.gov.
[Support by the National Cancer Institute of the National Institutes of Health under Award Numbers U10CA180821 and U10CA180882 (to the Alliance for Clinical Trials in Oncology); and Genentech]
Quellen:
