Eine Form von Blutkrebs, bekannt als Mantelzell-Lymphom, ist entscheidend von einem Protein abhängig, das die Genexpression koordiniert, so dass die Blockierung seiner Aktivität mit einem experimentellen Medikament das Wachstum dieses Lymphoms in vorklinischen Tests dramatisch verlangsamt, so eine Studie von Forschern von Weill Cornell Medicine .
Die Entdeckung, über die am 25. Oktober im Journal of Clinical Investigation berichtet wurde, könnte zu neuen Medikamenten gegen Mantelzell-Lymphom sowie zu einem besseren Verständnis der Entstehung dieser Art von Lymphom führen.
Es besteht ein starker Bedarf an besseren Therapien gegen das Mantelzell-Lymphom, und unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Hemmung dieses Proteins namens FOXO1 eine wirksame neue Strategie sein könnte, die allein oder in Kombination mit bestehenden Medikamenten ausprobiert werden könnte.“
Dr. Jihye Paik, Co-Senior-Autor, außerordentlicher Professor für Pathologie und Labormedizin und Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center bei Weill Cornell Medicine
Lymphome sind Krebserkrankungen, die in Lymphknoten entstehen, kleinen Organen, in denen sich Immunzellen sammeln, um infektiöse Krankheitserreger abzufangen. Mantelzell-Lymphome (MCLs) entstehen aus Immunzellen, B-Zellen genannt, die Antikörper produzieren, in Bereichen von Lymphknoten, die als „Mantelzonen“ bekannt sind. Die meisten Fälle werden bei Männern in den 60er oder 70er Jahren diagnostiziert. MCL ist relativ selten, mit nur etwa 2.000 neuen Fällen pro Jahr in den Vereinigten Staaten, und es schreitet oft langsam fort, aber es tritt im Allgemeinen nach der Therapie wieder auf und gilt als praktisch unheilbar.
In der Studie verwendeten die Forscher die CRISPR/Cas9-Geneditierungstechnologie auf Arrays von MCL-Zellen, die im Labor gezüchtet wurden, um 1.427 verschiedene Transkriptionsfaktorproteine zu blockieren. Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die an die DNA binden und als Meisterprogrammierer der Genaktivität fungieren. Viele Krebsarten hängen von der Aktivität bestimmter Transkriptionsfaktoren ab, obwohl sie traditionell mit Medikamenten schwer zu bekämpfen waren.
E-Book Antikörper
Zusammenstellung der Top-Interviews, Artikel und Nachrichten des letzten Jahres. Laden Sie eine kostenlose Kopie herunter
Der Screening-Prozess ergab mehrere Transkriptionsfaktoren, deren Störung eine starke Verlangsamung der MCL-Zellteilung verursachte, ohne das Wachstum anderer Zelltypen zu verlangsamen. Die Forscher entdeckten in weiteren Experimenten, dass einer von ihnen, FOX01, dafür verantwortlich ist, die Aktivitäten der anderen anzutreiben – und im Wesentlichen als kritischer Faktor fungiert, der das Muster der Genaktivität aufrechterhält, das MCL-Zellen definiert.
Dr. Paik und Zheng nahmen bald Kontakt mit Wissenschaftlern eines Biotechnologieunternehmens, Forkhead Biotherapeutics, auf, das versucht hat, FOX01-hemmende Verbindungen für den möglichen Einsatz bei der Behandlung von Typ-1-Diabetes zu entwickeln. Unter Verwendung eines experimentellen FOX01-Inhibitors des Unternehmens stellten die Forscher fest, dass er ähnliche Auswirkungen auf MCL-Zellen hatte wie die genetische Blockierung von FOX01. Die Verbindung verlängerte auch signifikant das Überleben in einem Mausmodell von MCL.
FOX01 ist entscheidend für die Entwicklung einiger normaler Zelltypen. Frühere Studien haben auch Hinweise darauf gefunden, dass FOX01 dazu beiträgt, einige andere Krebsarten zu unterdrücken, anstatt sie zu fördern. Doch in dieser Studie tolerierten erwachsene Mäuse einen Monat lang eine Behandlung mit dem FOX01-Inhibitor ohne größere Nebenwirkungen.
„Dies hat das Potenzial, eine relativ sichere Strategie zur Behandlung von MCL zu sein“, sagte Dr. Hongwu Zheng, der andere Mitautor der Studie und Assistenzprofessor für Forschung in Pathologie und Labormedizin bei Weill Cornell Medicine.
Die Forscher planen, ihre präklinischen Untersuchungen fortzusetzen, indem sie die FOXO1-Hemmer weiter optimieren und nach einer geeigneten Kombination mit anderen Medikamenten für stärkere und dauerhaftere Reaktionen suchen.
Quelle:
Referenz:
Jang, JY., et al. (2022) Ein FOXO1-abhängiges Transkriptionsnetzwerk ist eine zielgerichtete Schwachstelle von Mantelzell-Lymphomen. Zeitschrift für klinische Untersuchung. doi.org/10.1172/JCI160767.
.
