Der neue therapeutische Ansatz zielt auf nicht störbare Protein ab, das aggressiven Brustkrebs treibt

In einem großen Schritt in Richtung aggressiver Brustkrebs haben Forscher der hebräischen Universität von Jerusalem medikamentenähnliche Moleküle entwickelt, die ein zuvor „nicht störbares“ Krebsprotein verschlechtern. Das Ziel Hur-ein RNA-bindendes Protein, das für stabilisierende onkogene Botschaften bekannt ist-hat sich lange traditionelle Therapien entzogen. Verwenden von Strategien der nächsten Generation, die molekulare Klebstoffe und Protake beteiligt, haben nun einen vielversprechenden Weg aufgedeckt, um HUR zu entwaffnen und das Tumorwachstum von innen nach außen zu unterdrücken.

Im Kampf gegen aggressiven Brustkrebs ist jetzt ein einst schwer fassbares Ziel in Reichweite – ein Durchbruch eines Teams der Fakultät für Medizin der Hebräischen Universität. Dr. Raphael Benhamou und M.Sc. Die Student Liann Kassabri hat innovative medikamentenähnliche Moleküle entwickelt, die Hur, ein wichtiges RNA-bindendes Protein, das Onkogene stabilisiert und das Fortschreiten der Krebs stabilisiert, abbauen kann.

HUR (auch als ELAVL1 bekannt) wurde aufgrund seiner strukturellen Flexibilität und des Fehlens eines konventionellen aktiven Standorts seit langem als „nicht störbar“ bezeichnet. Überexprimiert in vielen Krebsarten – insbesondere Brustkrebs – hilft maligne Zellen durch Schutz von mRNAs, die das Zellwachstum und das Überleben vorantreiben. „Wir wussten, dass es nicht genug war, Hur zu blockieren“, sagt Dr. Benhamou. „Wir mussten es insgesamt beseitigen.“ Auffallenderweise führte diese Eliminierung zu einer Verbesserung der Größenverbesserung von 3 bis 4 Größenbekäufen im Vergleich zu herkömmlichen halbindenden Molekülen, die keinen Abbau induzieren.

Das Forschungsteam wandte sich an zwei hochmoderne therapeutische Strategien: Protake (Proteolyse-Targeting-Chimären) und molekulare Klebstoffe. Während beide Ansätze die eigenen Protein-Disposal-Maschinerie der Zelle nutzen, fällt die molekularen Klebstoffe für ihre geringe Größe, günstige Pharmakokinetik und orale Bioverfügbarkeit auf-die in der Arzneimittelentwicklung geschätzten Abfälle.

Nach dem Synthese und Testen von Dutzenden von Kandidaten wurde insbesondere eine Verbindung-Mg-Hur2-als Frontleiter auf. „MG-HUR2 erfüllte nicht nur jedes große Drogenzusatzkriterium, es zeigte auch eine starke Aktivität in ultra-niedrigen Konzentrationen“, sagt Kassabri. In Brustkrebszelllinien reduzierte Mg-HUR2 die HUR-Spiegel um bis zu 85%, störte die Expression von nachgeschalteten Onkogenen wie Bcl2 und FOXQ1 und hemmte die Zellproliferation, das Überleben und das 3D-Tumor-Sphäroidwachstum signifikant.

Ein auffälliges Merkmal dieser Degraders ist ihr zweiphasige „Hook -Effekt“. Während die Aktivität bei Zwischendosen abfällt – eine bekannte Protac -Quirk – entdeckte das Team einen Rückprall in der Wirksamkeit bei höheren Konzentrationen. Dieses nicht zuvor beobachtete einzigartige Verhalten wurde durch Computermodellierung weiter untersucht, was sich ergab, dass es sich aus der Fähigkeit der Verbindungen ergibt, zwei unterschiedliche RNA-Bindungs-Taschen auf HUR einzubeziehen. Dieser Befund kann neue Wege eröffnen, um auf andere dynamische RNA-bindende Proteine abzuzielen.

„Das Verschlechterungsmuster war ungewöhnlich“, erklärt Dr. Benhamou. „Aber anstelle eines Fehlers stellte sich heraus, dass es sich um einen Hinweis handelte. Unsere Degraders binden an mehreren Stellen, was ihnen eine breitere Reichweite und möglicherweise haltbarere Effekte ermöglichte.“

Die Auswirkungen sind tiefgreifend. Über Brustkrebs hinaus ist HUR an verschiedenen bösartigen Erkrankungen und entzündlichen Erkrankungen beteiligt. Mit MG-HUR2 und seinen Kollegen haben Forscher jetzt eine Roadmap für die Entwicklung von Drogen gegen eine Klasse von Proteinen, die zuvor über die Reichweite der modernen Medizin hinausging.

Im Moment stellt MG-HUR2 eine vielversprechende Bleiverbindung und einen Meilenstein bei gezielten Proteinabbau dar. Wie Dr. Benhamou es ausdrückt: „Wir hemmen nicht nur die Botschaften von Krebs – wir zerlegen seine Boten.“

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