De herprogrammering van Kupffer-cellen in embryo's verklaart stofwisselingsstoornissen bij nakomelingen

De herprogrammering van Kupffer-cellen in embryo's verklaart stofwisselingsstoornissen bij nakomelingen

Kinderen van zwaarlijvige moeders lopen een groter risico op het ontwikkelen van stofwisselingsstoornissen, zelfs als ze zelf een gezond dieet volgen. Een nieuwe studie van de Universiteit van Bonn biedt een verklaring voor dit fenomeen. Bij zwaarlijvige muizen worden bepaalde cellen in de lever van het embryo tijdens de zwangerschap opnieuw geprogrammeerd. Dit leidt tot veranderingen op de lange termijn in de stofwisseling van het nageslacht. De onderzoekers denken dat deze resultaten ook relevant kunnen zijn voor mensen. Het onderzoek is nu gepubliceerd in het tijdschrift Nature.

Het team concentreerde zich op de zogenaamde Kupffer-cellen. Dit zijn macrofagen, de zogenaamde ‘grote eters’, die het lichaam beschermen als onderdeel van het aangeboren immuunsysteem. Tijdens de embryonale ontwikkeling migreren ze naar de lever, waar ze zich permanent vestigen. Daar bestrijden ze ziekteverwekkers en breken ze verouderende of beschadigde cellen af.

Deze Kupffer-cellen fungeren ook als geleiders. Ze instrueren de omliggende levercellen wat ze moeten doen. Op deze manier helpen ze ervoor te zorgen dat de lever, als centraal stofwisselingsorgaan, zijn vele taken correct uitvoert. “

Prof. Dr. Elvira Messe van het Limes Instituut van de Universiteit van Bonn

De melodie veranderen: van Beethoven naar Vivaldi

Het lijkt er echter op dat deze uitvoerende functie wordt veranderd door obesitas. Dit is wat massale experimenten met muizen hebben gedaan in samenwerking met andere onderzoeksgroepen aan de Universiteit van Bonn. “We konden aantonen dat de nakomelingen van zwaarlijvige moeders vaak kort na de geboorte een leververvetting ontwikkelden”, zegt dr. Hao Huang van het laboratorium van Mass. “En dit gebeurde ook toen de jonge dieren een volkomen normaal dieet kregen.”

De oorzaak van deze aandoening lijkt een soort ‘herprogrammering’ van de Kupffer-cellen bij het nageslacht te zijn. Als gevolg hiervan zenden ze moleculaire signalen uit die de levercellen instrueren meer vet te absorberen. In figuurlijke zin voeren zij niet langer de symfonieën van Beethoven uit, maar die van Vivaldi.

Deze verschuiving lijkt plaats te vinden tijdens de embryonale ontwikkeling en wordt veroorzaakt door metabolische producten van de moeder. Deze activeren een soort metabolische schakelaar in de Kupffer-cellen en veranderen de manier waarop deze cellen de levercellen op de lange termijn sturen. “Deze schakelaar is een zogenaamde transcriptiefactor”, zegt Mass. “Hij controleert welke genen actief zijn in Kupffer-cellen.”

Geen leververvetting zonder moleculaire schakelaars

Toen de onderzoekers deze verandering in de Kupffer-cellen tijdens de zwangerschap genetisch elimineerden, ontwikkelden de nakomelingen geen leververvetting. Het is nog onduidelijk of dit mechanisme ook met medicijnen kan worden aangepakt. De teams zijn nu van plan dit in vervolgstudies te onderzoeken.

Als dit tot nieuwe behandelmethoden leidt, zou dat goed nieuws zijn. Het veranderde gedrag van de Kupffer-cellen zal waarschijnlijk veel negatieve gevolgen hebben. De ophoping van vet in de lever gaat bijvoorbeeld gepaard met sterke ontstekingsreacties. Deze kunnen ertoe leiden dat een toenemend aantal levercellen afsterft en wordt vervangen door littekenweefsel. Het resultaat is fibrose, waardoor de leverfunctie geleidelijk wordt aangetast. Tegelijkertijd bestaat het risico dat levercellen degenereren en kanker worden.

“Het wordt steeds duidelijker dat veel ziekten bij mensen in een zeer vroeg ontwikkelingsstadium beginnen”, zegt Mass, die tevens woordvoerder is van het transdisciplinaire onderzoeksgebied ‘Life & Health’ en bestuurslid van de ‘Immunosensation2’ Cluster of Excellence aan de Universiteit van Bonn. “Onze studie is een van de weinige die in detail kan uitleggen hoe deze vroege programmering kan gebeuren.”

Deelnemende instituten en financiering:

Naast de Universiteit van Bonn waren ook het Duitse Centrum voor Neurodegeneratieve Ziekten (DZNE), de Universiteit van Wenen (Oostenrijk), de Universiteit Gent (België) en de Universiteit van Shanghai (China) bij het onderzoek betrokken. Het onderzoek werd ondersteund door de Duitse Onderzoeksstichting (DFG, in het bijzonder SFB 1454 Metaflammation), de European Research Council (ERC), de Jürgen Manchot Foundation, het Boehringer Ingelheim Fonds en de European Molecular Biology Organization (EMBO).

Bronnen: