Dreifach negativer Brustkrebszellen nutzen neue Strategie, um ihre Fähigkeit zur Metastasierung zu steigern.

Forschung zu dreifach negativem Brustkrebs

Forscher am Baylor College of Medicine haben eine Strategie entdeckt, die Zellen des dreifach negativen Brustkrebses (TNBC) nutzen, um ihre Fähigkeit zur Metastasierung, also der Ausbreitung in andere Organe, zu erhöhen. Metastasen sind die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle, und Wissenschaftler untersuchen Möglichkeiten, sie zu verhindern. Diese Ergebnisse, die in Nature Communications veröffentlicht wurden, eröffnen neue Möglichkeiten zur Entwicklung klinischer Interventionen zur Behandlung von metastatischem TNBC, für den es keine spezifischen Therapien gibt.

Was ist Metastasierung?

Metastasierung tritt auf, wenn Zellen sich vom Haupttumor lösen und durch den Blutkreislauf in andere Körperteile reisen, wo sie neue Tumoren bilden können. „Wissenschaftler wissen, dass zirkulierende Tumorzellen (CTCs) eher neue Tumoren bilden, wenn sie in Clustern reisen, anstatt als Einzelzellen. Cluster überleben besser und setzen sich leichter in neuen Organen fest,“ sagt Dr. Chonghui Cheng, eine der verantwortlichen Autorinnen.

Es gibt jedoch ein Rätsel bezüglich der Cluster von TNBC. Normalerweise vermitteln Adhärenz-Kontakte (AJ) stabile Zell-Zell-Interaktionen, die die Cluster zusammenhalten. Doch AJs gehen häufig bei hochgradig aggressiven TNBC verloren, was die Frage aufwirft, wie CTCs Cluster aus solchen Tumoren bilden.

Cheng und ihre Kollegen verglichen TNBC-Zellen mit nicht-TNBC-Zellen sowie metastatischen und nicht-metastatischen Brustkrebsarten. „Als wir die Daten analysierten, fiel die extrazelluläre Matrix ins Auge, insbesondere Hyaluronan (HA), eines ihrer Bestandteile,“ berichtet Dr. Georg Bobkov, Mitautor der Studie.

Die extrazelluläre Matrix

Die extrazelluläre Matrix ist wie ein „sticky coat“ (klebriger Mantel) um die Zellen. Sie besteht aus einer komplexen Struktur von Proteinen, Kohlenhydraten und Wasser, die als Gerüst und als „Kleber“ fungiert, um die Zellen zusammenzuhalten.

Hyaluronan und Clusterbildung

Die Forscher konzentrierten sich auf Mausmodelle der Tumormetastasierung und das Blut von Patienten, isolierten CTC-Cluster und entdeckten, dass TNBC-Zellen große Mengen von HA produzieren und sich selbst damit einhüllen. „Dieser HA-Mantel wird von einem Enzym namens HAS2 produziert, das TNBC-Zellen in ungewöhnlich hohen Mengen herstellen,“ erklärt Dr. Khushali Patel, Mitautorin der Studie.

„Als wir HA von den CTCs entfernten, hielten die Cluster nicht zusammen. Wir fanden auch heraus, dass HA mit einem Zelloberflächenprotein namens CD44 zusammenarbeitet. Ohne CD44 kann HA nicht auf der Zelloberfläche präsentiert werden, und die Zellen können sich nicht gruppieren.“

Nachdem HA und CD44 auf der Zelloberfläche verbunden sind, wird ihre Interaktion durch eine andere Gruppe von Proteinen namens Desmosomen weiter stabilisiert. Dies ermöglicht es den Zellen, starke Cluster zu bilden, die den Stress im Blutstrom mit wenig Beschädigung überstehen können. Tumorzellen sind geschützt, wenn sie in Clustern sind, was ihre Fähigkeit erhöht, sich in andere Organe auszubreiten.

Vorteile der HA-basierten Clusterbildung

Ein weiterer Vorteil der HA-basierten Clusterbildung besteht darin, dass diese flexibler ist als die durch AJ vermittelten Cluster, was in bestimmten Situationen von Vorteil ist. Wenn CTC-Cluster durch sehr enge Blutgefäße, die Kapillaren genannt werden, reisen, tun sie dies in einer einzelnen Zellreihe, in der die Zellen in Kontakt bleiben. Sie bilden den Cluster wieder, nachdem sie die Kapillaren passiert haben. Unsere Ergebnisse erklären dieses Verhalten. Die Flexibilität der HA-vermittelten Clusterbildung ermöglicht es den CTC-Clustern, sich vorübergehend zu zerlegen, während die Zellen einen engen Pfad überqueren, und sich danach wieder zum schützenden Cluster zusammenzusetzen.

Dr. Georg Bobkov, Mitautor

Die HA-vermittelte Clusterbildung bietet einen weiteren Vorteil für CTCs. Die Forscher wussten, dass CTC-Cluster eine Kombination aus Krebszellen und anderen Zellen, einschließlich Immunzellen, sein können. „Einige der Immunzellen in den Clustern, wie Neutrophile, schützen CTCs, aber wir wussten nicht, wie Cluster Neutrophile zurückhalten,“ sagte Patel. „Neutrophile haben CD44 an ihrer Oberfläche. HA in Clustern kann daran binden und Neutrophile einfangen.“

Obwohl weitere Forschung erforderlich ist, glauben Cheng und ihre Kollegen, dass ihre Ergebnisse neue Möglichkeiten für Behandlungen eröffnen. „Eine Idee ist, Wege zu entwickeln, um die Bildung von CTC-Clustern zu verhindern oder sie zu zerlegen, indem die Bindung zwischen HA und CD44 blockiert wird, was unserer Erwartung nach Metastasen verhindern oder reduzieren würde,“ erklärt Cheng. „Wir fanden auch HA-CD44-vermittelte Clusterbildung bei Glioblastomen, Prostata- und Bauchspeicheldrüsenkrebs, sodass zukünftige Therapien möglicherweise auch Patienten mit anderen metastatischen Krebserkrankungen zugutekommen könnten.“

Weitere Autoren dieser Arbeit sind Bree M. Lege, Rong Zheng, Gad Shaulsky und Matthew J. Ellis, alle am Baylor College of Medicine.

Diese Forschung wurde unterstützt durch Stipendien von NIH T32GM08307, T32ES027801-06, T32ES027801-05 und R01CA276432, Frank & Sandra Kimmel Postdoc Endowment sowie einem Stipendium des Cancer Prevention Research Institute of Texas in der Krebsforschung (RR160009). Weitere Stipendien beinhalteten: NIH DK56338, CA125123, ES030285, S10OD030414, S10OD020151, CPRIT RP150578, RP170719, NIH P50HD103555, NIH 1S10OD016167, NIH CA125123, RR024574 und CPRIT RP180672.

Quellen: