Os genes podem determinar como as exposições no início da vida moldam o microbioma intestinal

Os genes podem determinar como as exposições no início da vida moldam o microbioma intestinal

Um estudo com ratos mostra que os efeitos a longo prazo na saúde da exposição precoce a nutrientes e antibióticos dependem não só do que acontece no início da vida, mas também de quem herda os seus genes.

Estudar:A influência das exposições precoces no crescimento e na composição do microbioma intestinal adulto depende da cepa genética e do progenitor de origem. Crédito da foto: Nejron Photo/Shutterstock.com

Fatores ambientais no início da vida podem ter efeitos de longo prazo na prole que se estendem até a idade adulta, impulsionados em parte pela disbiose. Um estudo recentemente publicado emMicrobiomamostra que as diferenças genéticas entre os indivíduos podem torná-los mais suscetíveis à disbiose intestinal, alterando a suscetibilidade do hospedeiro a tais fatores ambientais.

introdução

A colonização microbiana começa antes do nascimento e é profundamente influenciada pelos genes maternos, pela microbiota e por fatores ambientais, como a dieta materna ou a exposição a antibióticos. As deficiências de proteínas e vitamina D são relativamente comuns na gravidez e na lactação e têm sido associadas à disbiose, que também pode ocorrer após a exposição a antibióticos.

A composição genética também influencia como os fatores ambientais afetam a prole. Por exemplo, os genes e a fisiologia do hospedeiro podem influenciar os tabólitos dos ácidos biliares, os níveis de compostos antimicrobianos e a estrutura da mucosa intestinal, os quais influenciam a saúde e as comunidades microbianas no intestino.

Além disso, a origem de genes específicos, seja da mãe ou do pai, denominado efeito pai de origem (PO), pode influenciar significativamente a composição final da microbiota intestinal e os resultados do desenvolvimento.

Não se sabe muito sobre como esses fatores impactam a microbiota intestinal e a saúde dos descendentes a longo prazo. O presente estudo teve como objetivo identificar esses achados em descendentes adultos expostos a antibióticos no início da vida, ingestão inadequada de proteínas e deficiência de vitamina D. Também foram feitas tentativas para encontrar o papel da origem genética e do efeito do PO na disbiose associada a esses fatores.

Sobre o estudo

Três grupos de fêmeas de camundongos cruzados de colaboração (CC) e seus descendentes foram utilizados juntamente com um grupo de controle. O termo CC refere-se a camundongos endogâmicos cujos genes surgem da recombinação de oito linhagens fundadoras de camundongos de três espécies principais. Estes podem refletir os efeitos das interações gene-ambiente em fenótipos complexos.

Neste estudo, o cruzamento recíproco refere-se ao cruzamento de uma mãe fêmea (por exemplo, CC001) com um pai macho de uma linhagem diferente (por exemplo, CC011) e vice-versa. Isto criou descendentes de primeira geração geneticamente idênticos, exceto pelos cromossomos sexuais e DNA mitocondrial, permitindo aos pesquisadores isolar o efeito PO enquanto mantinham quase todos os outros fatores genéticos constantes.

As mães foram colocadas em alimentos contendo antibióticos, com baixo teor de proteína ou com baixo teor de vitamina D, começando cinco semanas antes da concepção e continuando até a interrupção da lactação (dia 21). Após o desmame, todos os filhotes foram transferidos para uma dieta padronizada de ração para roedores até as oito semanas de idade.

Resultados do estudo

Exposição a antibióticos

A diversidade microbiana foi reduzida em diferentes origens genéticas, incluindo CC011xcc001, CC004xcc017, CC017xcc004 e outros, dependendo da métrica utilizada.

Os cruzamentos recíprocos mostraram resultados de diversidade α semelhantes, exceto para o grupo controle, onde a progênie CC011xcc001 apresentou maior diversidade do que suas contrapartes recíprocas. No entanto,β-A diversidade dependia do contexto genético, com os desencadeantes da PO representando 20% a 50% da variabilidade na microbiota intestinal no grupo de teste versus 20% a 40% nos controles.

Diferenças na abundância foram observadas paraBacteroidesPresenteMuribaculáceasPresenteAkkermansiaEBifidobactéria. O efeito variou entre as espécies; Alguns triplicaram em abundância, enquanto outros triplicaram.

O peso corporal desses descendentes foi 15% menor que o dos controles e também variou em pares mútuos de descendentes cruzados.

Deficiência de proteína

A deficiência proteica não alterou os índices de diversidade entre os grupos teste e controle. No entanto, tal como as espéciesAkkermansiaEBifidobactériaforam significativamente menos frequentes em descendentes com baixo teor de proteína do que nos controles.

A pontuação cruzada mútua revelou α reduzido e pontuação cruzada reduzidaβ-Diversidade na descendência de CC001xcc011, mostrando o efeito das diferenças genéticas. A diversidade em nível de espécie diferiu em pares mútuos de descendentes e foi responsável por 14% a 20% da variabilidade da microbiota.

A dieta pobre em proteínas reduziu o peso corporal da prole adulta em 15% em todos os grupos de teste, independentemente das alterações na diversidade microbiana. Isto é consistente com estudos anteriores que mostram que a deficiência proteica está associada à redução da absorção de nutrientes.

Os descendentes de três cruzamentos eram mais leves que os controles, mas os descendentes cruzados mútuos não eram. Além disso, a progênie de CC011xcc001 foi mais pesada que a do seu mútuo CC001xCC011, indicando o efeito PO.

Notavelmente, alguns cruzamentos, como CC041xcc051 e CC051XCC041, apresentaram redução do peso corporal, apesar de uma alteração não significativa na diversidade da microbiota, sugerindo que os efeitos do crescimento também podem ocorrer através de mecanismos não relacionados à microbiota.

Deficiência de vitamina D

A deficiência de vitamina D não reduziu o peso corporal ou a diversidade microbiana em comparação aos controles, confirmando estudos anteriores. No entanto, o efeito PO gerou diferenças na diversidade entre pares mútuos de descendentes, indicando que a deficiência de vitamina D no desenvolvimento poderia alterar várias bactérias intestinais importantes.

Por exemplo, os descendentes de CC011xcc001 tinham diversidade microbiana e peso corporal significativamente maiores do que os seus homólogos do mesmo grupo, embora a deficiência global de vitamina D por si só não tenha afectado estes resultados.

Embora a deficiência de vitamina D não tenha causado redução no peso corporal em camundongos adultos, os descendentes de um cruzamento eram mais pesados ​​do que os do cruzamento.

Nádegas, peso corporal e microbioma intestinal

PO foi responsável por 20% a 58% da variabilidade na microbiota entre pares mútuos de descendentes cruzados dentro dos grupos de teste. O microbioma influencia o peso corporal, que varia entre os quatro grupos e até mesmo entre pares mútuos de descendentes.AkkermansiaEBláutiaforam mais comuns na prole CC051XCC041 em camundongos mais leves e mais pesados, respectivamente.

O efeito PO foi demonstrado tanto nas dietas com baixo teor de proteína quanto com baixo teor de vitamina D, já que os descendentes dos camundongos CC011xcc001 eram mais pesadosFecalibáculoem comparação com aqueles de seu CC001XCC011 mútuo. Esta bactéria protege contra doenças inflamatórias intestinais, cancro do cólon e diabetes, destacando a sua importância na prevenção da disbiose intestinal.

Este estudo descobriu que as diferenças no peso corporal e na microbiota causadas pelo PO foram mais consistentes nos pares cruzados CC001xCC011, enfatizando os efeitos das contribuições genéticas maternas e possivelmente dos mecanismos epigenéticos ou mitocondriais.

O efeito PO pode ser devido a diferenças no DNA mitocondrial ou nos cromossomos sexuais, na regulação epigenética ou nos efeitos placentários ou uterinos devidos aos genes maternos.

Conclusões

A exposição precoce a antibióticos ou deficiências de proteína ou vitamina D podem ter efeitos a longo prazo no crescimento e na microbiota intestinal em ratos adultos modificados pelos genes de efeito PO do hospedeiro. Esta é a primeira vez que esses resultados foram demonstrados para a deficiência de proteínas no desenvolvimento na vida adulta.

O peso corporal e o teor de gordura variam de acordo com o microbioma entre os grupos. Diferenças de peso corporal também foram observadas dentro de um par mútuo nos grupos controle, com baixo teor de proteína e baixo teor de vitamina D. Assim, este estudo também mostra pela primeira vez o efeito da PO no peso corporal e na microbiota intestinal em descendentes adultos.

Os resultados sugerem que a exposição ambiental precoce interage com fatores maternos herdados para moldar as trajetórias de saúde ao longo da vida e destacam a necessidade de maior atenção à nutrição materna e aos medicamentos durante a gravidez.

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Fontes: