Genexpressionskarten erklären, warum Krankheiten häufig zusammen auftreten

Durch die Gruppierung von Patienten, die auf der Genaktivität basieren, zeigen Wissenschaftler, dass gemeinsame molekulare Wege, insbesondere immunbezogene, erklären, warum sich einige Krankheiten überlappen und andere unterschiedliche Hinweise auf die Behandlung und Prävention bieten.

Studie: Die Schichtung der Patienten zeigt die molekulare Grundlage von Krankheiten. Bildnachweis: Nobeastsofierce/Shutterstock.com

Die Verwendung genomischer und Transkriptionsdaten hat das Verständnis mehrerer Aspekte der menschlichen Physiologie erheblich verbessert. Ein neues Papier in PNAs Berichte über Assoziationen auf Molekularebene von gleichzeitig auftretenden Krankheiten, die durch ihre RNA-Expression identifiziert wurden.

Die Ermittler gingen noch einen Schritt weiter, indem sie die Teilnehmer nach ihren Genexpressionsmustern kategorisierten. Dies zeigte mehr bekannte und potenzielle Krankheitsgruppen, was Möglichkeiten für die systematische Entdeckung von Beziehungen zwischen Krankheiten auf molekularer Ebene bietet. Dies könnte die Behandlungsansätze für solche Komorbiditäten verbessern.

Einführung

Komorbidität bezieht sich auf das Auftreten von zwei oder mehr Krankheitszuständen bei demselben Patienten oder einer Reihe von Patienten. Spezifische Krankheiten bedeuten ein höheres Risiko für bestimmte andere Erkrankungen. Diese Muster des Ko-Auftretens tragen dazu bei, den Verlauf und die Prognose der Krankheiten sowie die Wahrscheinlichkeit, spezifische Sekundärerkrankungen infolge der Indexbedingung zu entwickeln, vorherzusagen.

Shared Krankheitsgene können diese Ko-Aufnahmen erklären und können mithilfe der Netzwerkanalyse identifiziert werden. Die Autoren der vorliegenden Arbeiten zeigten zuvor, wie Genexpressionsprofile Krankheitsähnlichkeitsnetzwerke vorhergesagt haben und bekannte Komorbiditäten aufdecken.

Frühere Netzwerkstudien konnten jedoch viele bekannte Komorbiditäten nicht identifizieren. Die aktuelle Studie verwendete öffentlich verfügbare RNA-Sequenzierungsdaten, die eine größere Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit bieten als frühere Methoden.

Die Forscher bauten ein Ähnlichkeitsnetzwerk für Krankheiten auf, das Assoziationen zwischen einem viel größeren Anteil bekannter Komorbiditäten replizierte und zusteuerte. Als nächstes nutzten sie differentielle Genexpressionsdaten aus, um ein geschichtetes Ähnlichkeitsnetzwerk zu erstellen und Patienten nach ihrem Genexpressionsprofil zu gruppieren.

Studienergebnisse

Die Netzwerke identifizierten direkte und inverse Komorbiditäten, dh Bedingungen, die mehr oder weniger häufig zusammen auftreten als zufällig erwartet. Am wichtigsten ist, dass das geschichtete Netzwerk ~ 64% der epidemiologisch bekannten Komorbiditätspaare durch Analyse von Patientenuntergruppen mit ähnlichen Expressionsprofilen erinnert. Die Ergebnisse korrelierten mit denen aus epidemiologischen Studien und validierten die methodische Klangsheit der Analyse.

Zu den identifizierten Assoziationen gehören die von Reizdarmkrankheiten (IBD) und Lungen- oder Leberkrebs oder Kaposi -Sarkom- und HIV -Infektion. Einige weniger offensichtliche Assoziationen wurden ebenfalls identifiziert, wie Kaposis Sarkom und immunologische Erkrankungen wie IBD.

Wieder wurden Kinesin -Wege an Krebs angereichert, aber bei der Huntington -Krankheit niedriger als erwartet. Die Huntington-Krankheit zeigt eine erhöhte TH1/IL-12-Signal- und Komplementaktivierung, während diese Wege bei mehreren Krebsarten unterbelichtet sind, was entgegengesetzte Immunentendenzen veranschaulicht.

Darmbezogene Komorbiditäten hatten die höchste Präzision von 66,4%. Neoplasmen zeigten die niedrigste Präzision, während psychische Störungen tendenziell einen geringeren Rückruf hatten. Insbesondere 95,2% der DSN -Interaktionen, die der Epidemiologie entsprechen, teilen einen oder mehrere überexprimierte Immunwege. Mehr als 90% metabolische oder extrazelluläre Matrix.

Gemeinsame Mechanismen von Komorbiditäten

Die Studie schlägt häufige biologische Erklärungen für Komorbiditäten mit einer starken Immunkomponente vor und zeigt mehrere tiefere Beziehungen zwischen Krankheiten.

Daher können häufige zugrunde liegende Mechanismen von drei Typen ausmachen: Beide Krankheiten teilen sich denselben Weg, eine Bedingung verändert die Wege, wodurch die zweite Bedingung verursacht wird, oder bei einem dritten Zustand Veränderungen, die das Risiko der beiden anderen erhöhen.

Insbesondere bei chronischen Erkrankungen können auch mehrere Kombinationen davon auftreten.

Daher spiegeln nicht alle Assoziationen zwischen Krankheiten die tatsächlichen Risikoerhöhungen wider. Einige Spiegel Ähnlichkeiten in dysregulierten Wegen. Andere entsprechen Komorbiditäten, die nicht allgemein anerkannt wurden, wie Brustkrebs mit kolorektalem oder Schilddrüsenkrebs und Schilddrüsenkrebs mit Geschwüren aufgrund von Strahlenbehandlung.

Zum Beispiel ist das metabolische Syndrom sowohl auf das Fortschreiten der metabolischen Flugbahn zurückzuführen als auch auf Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Diabetes, Herz -Kreislauf -Erkrankungen und Krebs.

Krankheitsuntertypen und Komorbiditäten

Krankheitsmuster und Subtypen verändern auch die Komorbiditätsinzidenz, da sie unterschiedliche Genexpressionsmuster beinhalten. Die aktuelle Studie legt nahe, dass bestimmte Brustkrebspatienten eher Autismus und bipolare Störungen haben, obwohl die unterstützenden Beweise in einigen Fällen gemischt oder nicht signifikant sind.

Das Down -Syndrom war auch mit einem höheren Risiko für Leukämie im Kindesalter und mehreren Autoimmunerkrankungen, insbesondere Zöliakie, mit einer sechsfachen Inzidenz verbunden. Dies ist mit weit verbreiteten Veränderungen im Immunsystem verbunden.

Schlussfolgerungen

Die Studie basiert auf Networks für Krankheiten, die auf Genexpressionsprofilen basieren, die Assoziationen zwischen Komorbiditäten in beispiellosem Maßstab lieferten. Die Netzwerke weisen darauf hin, dass „Komorbiditäten eine starke molekulare Komponente aufweisen, die besser mit Genexpressionsprofilen erfasst wird als mit anderen molekularen Quellen“ und „ein systematisches Rahmen für die Übersetzung von Krankheits-Ko-Aufsehen in molekulare Muster“.

Die Studie verdeutlicht die biologischen Prozesse und erklärt, wie diese Zustände auftreten und warum sie gemeinsam mit dem Schwerpunkt auf Immunwege liegt. Es könnte möglicherweise die Umnutzung der Drogen- und Drogenentwicklung leiten.

Die Methodik überwand frühere systemische Einschränkungen wie ein verzerrtes und unzureichendes Wissen über krankheitsassoziierte Gene und Krankheitswechselwirkungen. Verwendung gleichmäßig verarbeiteter RNA-Seq mit der Anpassung der Studieeffekte verbesserte die Empfindlichkeit und Reproduzierbarkeit; Die Verbindungen wurden weiter gegen Epidemiologie und Literatur geprüft.

Die Verwendung der Patientenstratifizierung durch Genexpression „Phänotypen“ schloss nicht signifikante Veränderungen des Weges aus. Schließlich identifiziert es sowohl positive als auch negative (inverse) Korrelationen; Aufgrund von Datenbeschränkungen konnten nur positive Verbindungen systematisch im Vergleich zur Epidemiologie sein.

Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die negativen Assoziationen zu validieren, verallgemeinerte epidemiologische Netzwerkdaten zu erhalten und demografische und behandlungsbedingte Daten mit Genexpressionsunterschieden zu korrelieren. Größere Stichprobengrößen würden dazu beitragen, diese Ziele zu erreichen.

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Quellen: