Lipidstoffwechsel als Treiber für die Therapieresistenz bei dreifach negativen Brustkrebs

Der Lipidstoffwechsel hat sich als zentraler Akteur in der Progression und Therapieresistenz von Brustkrebs herausgestellt, insbesondere im aggressiven Subtyp, der als dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) bekannt ist. In diesem Übersichtsartikel wird hervorgehoben, wie Störungen in der Lipidregulation das Verhalten von Brustkrebszellen erheblich beeinflussen und ihr Wachstum, ihre Metastasierung und das Ansprechen auf die Behandlung beeinflussen können.

Veränderungen des Metabolismus von Fettsäuren, Cholesterin, Sphingolipiden und Glykolipiden sind tief mit dem Überleben und der Invasivität von Brustkrebszellen verflochten. Die Aufnahme und Biosynthese von Fettsäuren werden in Tumorzellen besonders hochreguliert, was nicht nur zelluläre Energiebedarfsanforderungen annimmt, sondern auch die Membransynthese und die intrazelluläre Signalübertragung unterstützt. Schlüsselenzyme und Transporter wie CD36, FASN und FABP4 sind maßgeblich an der Erleichterung dieser metabolischen Verschiebung beteiligt, wodurch die Tumorproliferation und das metastatische Potential verbessert werden.

Im Cholesterinstoffwechsel liegt der Fokus darauf, wie eine erhöhte Cholesterinsynthese und ihre starke Metaboliten 27-Hydroxycholesterin (27HC) das Tumorprogression beschleunigen und die Immunantworten beeinträchtigen. Proteine ​​wie SREBP2, NSDHL und Stard4 tragen ferner zu dieser Dysregulation bei, die das Überleben und die Verbreitung von Krebszellen verstärken. Das Zusammenspiel von 27HC mit Östrogenrezeptoren und immunmodulatorischen Wegen kompliziert therapeutische Strategien, insbesondere bei hormonempfindlichen und resistenten Tumoren.

Die doppelte Natur des Sphingolipid -Stoffwechsels, insbesondere die kontrastierenden Rollen von Ceramid und seinen glykosylierten Derivaten, unterstreicht ein komplexes Stoffwechselparadox. Während die Ceramidakkumulation Tumor-suppressive Wirkungen aufweist, einschließlich einer verstärkten Apoptose- und Chemotherapie-Sensibilisierung, sind glykosylierte Formen wie Globo-H-Ceramid und GD2 mit der Aufrechterhaltung der Tumorentstehung, Angiogenese und Krebsstammzellen verbunden.

Ein entscheidendes Ergebnis der Lipidreprogrammierung ist seine Rolle bei der Förderung des epithelialen mesenchymalen Übergangs (EMT), einem Prozess, der mit einer verbesserten Migrationsfähigkeit und Arzneimittelresistenz verbunden ist. Faktoren wie Elovl2, SGMS2 und CXCL8 modulieren EMT durch komplizierte Signalkaskaden, einschließlich TGF-β, PI3K/AKT und SREBP1/2-Achsen.

Abgesehen von intrinsischer Krebszellstoffwechsel passt auch die umgebende Tumor -Immunmikroumgebung (Zeit) als Reaktion auf Lipid -Hinweise an. M2-Makrophagen, krebsassoziierte Fibroblasten und CD8+ -T-Zellen weisen lipidgetriebene phänotypische Verschiebungen auf, die Tumorausweis und Therapieversagen unterstützen.

Die Resistenz gegen Standardbehandlungen-einschließlich Chemotherapie, endokriner Therapie, HER2-Targeted-Therapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren-hängt eng mit der Wiederverdrahtung von Lipid-Stoffwechsel zusammen. Die Hochregulierung von CD36, Fasn, CPT1 und GPR120 veranschaulicht, wie Tumorzellen Lipidwege ausnutzen, um Apoptose zu vermeiden, die Arzneimittelakkumulation zu verringern und die Stammbauer zu erhalten.

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