لعب الإنزيم الأيضي PHGDH دورًا مفاجئًا في مناعة سرطان الثدي

لعب الإنزيم الأيضي PHGDH دورًا مفاجئًا في مناعة سرطان الثدي

البلاعم هي خلايا مناعية ذات شخصية منقسمة: بعضها يحارب الأورام بينما يساعدها البعض الآخر على النمو. في سرطان الثدي، تقع معظم البلاعم في المعسكر الأخير - مثل M2، مما يؤدي إلى تطور الورم وتثبيط الاستجابات المناعية. يتأثر هذا التحول بالبيئة الدقيقة للورم، حيث تجبر العناصر الغذائية والأكسجين المحدودة الخلايا المناعية على السحب الأيضي. أحد المسارات قيد الفحص هو التخليق الحيوي للسيرين، والذي ينظمه إنزيم PHGDH. على الرغم من أن دورها في عملية التمثيل الغذائي موثق جيدًا، إلا أن سلوك البلاعم لـ PHGDH ظل غير واضح. وبسبب هذه التحديات، من المهم دراسة كيفية تشكيل الإشارات الأيضية لهوية ووظيفة الخلايا المناعية في الأورام.

نشر فريق تعاوني من جامعة صن يات سين ومستشفى تشجيانغ للسرطان دراسة جديدة (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) فيبيولوجيا السرطان والطبويظهر أن الإنزيم الأيضي PHGDH يلعب دورًا مفاجئًا في مناعة سرطان الثدي. بدلاً من أن يقتصر على المسارات الأيضية، ينتقل PHGDH إلى نواة الخلايا البلعمية، حيث يثبط مفتاح استقلاب الجلوتامين. وبهذه الطريقة، فإنه يوجه الخلايا المناعية بعيدًا عن الحالة المثبطة للمناعة نحو سلوك مكافحة الأورام. تكشف النتائج عن وظيفة غير معروفة سابقًا لـ PHGDH وتقترح استراتيجيات جديدة لإعادة تشكيل البيئة الدقيقة للورم.

بدأ الباحثون بتحديد سلوك الخلايا المناعية والتمثيل الغذائي في أنسجة سرطان الثدي والأنظمة النموذجية. ووجدوا أن تعبير PHGDH ينخفض ​​في البلاعم المرتبطة بالورم وأن هذه الخلايا قللت من نشاطها في التخليق الحيوي للسيرين وتحلل السكر - وهما مساران ضروريان لتنشيط المناعة. والجدير بالذكر أنه تم نقل PHGDH إلى النواة أثناء استقطاب البلاعم. هناك يرتبط بمنظميجلود1وGLS2منع النسخ من خلال الشراكة مع STAT3، وهو عامل النسخ المعروف. هذا القمع في استقلاب الجلوتامين، وهو مصدر وقود مهم للبلاعم من النوع m2 المثبطة للمناعة.

ولاختبار الوظيفة، تلاعب الفريق بمستويات PHGDH في كل من البلاعم البشرية والفأرية. تثبيط علامات PHGDH المضخمة للسلوك الشبيه بـ M2 وجزيئات نقطة التفتيش المناعية مثل PD-L1، مع استعادة خلايا طرف PHGDH نحو حالات مضادة للأورام تشبه M1. أظهرت نماذج الفئران أن الخلايا البلعمية المُصممة للإفراط في التعبير عن PHGDH أبطأت نمو الورم وقللت تكاثر الخلايا. أظهرت تجارب أخرى أن مكملات الجلوتامين أو تثبيط STAT3 يمكن أن تتصدى لفقد PhgdH وتقوي الحلقة التنظيمية بين التمثيل الغذائي والنسخ والاستقطاب المناعي.

تتحدى هذه الدراسة فهمنا لـ PHGDH. لقد عرفنا منذ فترة طويلة أن PHGDH هو إنزيم استقلابي، لكن العثور عليه ليعمل في النواة وينظم السلوك المناعي بشكل مباشر كان أمرًا غير متوقع. إنه يعمل كمفتاح جزيئي – عن طريق قمع الجينات المهمة، فهو يعيد توجيه البلاعم من دعم الأورام إلى محاربتها. يعد هذا نقلة نوعية في طريقة تفكيرنا في عملية التمثيل الغذائي والمناعة. "

الدكتور Zhenkun NA، مؤلف رئيسي للدراسة

إن اكتشاف أن PHGDH النووي يعيد برمجة الخلايا البلعمية يقدم استراتيجية علاجية جديدة مقنعة. ومن خلال استهداف PHGDH أو شركائه النهائيين، يمكن إعادة توصيل المشهد المناعي للأورام - لتحويل ما يسمى البلاعم "السيئة" إلى حلفاء لعلاج السرطان. يمكن لهذه النتائج أن تحسن فعالية العلاجات المناعية، خاصة في حالات السرطان المقاومة لحصار نقاط التفتيش. علاوة على ذلك، يمكن أن تكون مستويات PHGDH بمثابة مؤشرات حيوية لتقسيم المرضى إلى طبقات أو مراقبة استجابات العلاج. مع تداخل أبحاث السرطان بشكل متزايد مع الاستقلاب المناعي، يبرز PHGDH كلاعب رئيسي في الجيل القادم من علاج الأورام الدقيق.

مصادر: