Метаболитният ензим PHGDH играе изненадваща роля в имунитета срещу рак на гърдата

Метаболитният ензим PHGDH играе изненадваща роля в имунитета срещу рак на гърдата

Макрофагите са имунни клетки с раздвоена личност: някои се борят с туморите, докато други им помагат да растат. При рак на гърдата повечето макрофаги попадат в последния лагер - подобни на М2, което води до прогресия на тумора и потискане на имунния отговор. Тази промяна се влияе от туморната микросреда, където ограничените хранителни вещества и кислород принуждават имунните клетки към метаболитно съпротивление. Един път, който се изследва, е биосинтезата на серин, която се регулира от ензима PHGDH. Въпреки че ролята му в метаболизма е добре документирана, поведението на макрофагите на PHGDH остава неясно. Поради тези предизвикателства е важно да се проучи как метаболитните сигнали оформят идентичността и функцията на имунните клетки в туморите.

Съвместен екип от университета Sun Yat-Sen и Zhejiang Cancer Hospital публикува ново проучване (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) вРакова биология и медицинаи показва, че метаболитният ензим PHGDH играе изненадваща роля в имунитета срещу рак на гърдата. Вместо да бъде ограничен до метаболитни пътища, PHGDH се премества в ядрото на макрофагите, където потиска ключа към метаболизма на глутамин. По този начин той насочва имунните клетки от имуносупресивно състояние към поведение за борба с тумора. Резултатите разкриват неизвестна досега функция на PHGDH и предлагат нови стратегии за ремоделиране на туморната микросреда.

Изследователите започнаха с профилиране на поведението на имунните клетки и метаболизма в тъканите и моделните системи на рака на гърдата. Те откриха, че експресията на PHGDH е намалена в свързаните с тумора макрофаги и че тези клетки имат намалена активност в биосинтезата на серин и гликолизата - два пътя, които са от съществено значение за имунната активация. Трябва да се отбележи, че PHGDH се премества в ядрото по време на поляризацията на макрофагите. Там се обвързва с организаторите наГлуд1ИGLS2Блокиране на тяхната транскрипция чрез партньорство със STAT3, добре познат транскрипционен фактор. Това потискане на метаболизма на глутамин, важен източник на гориво за имуносупресивните m2-тип макрофаги.

За да тества функцията, екипът манипулира нивата на PHGDH както в човешки, така и в миши макрофаги. Инхибира PHGDH-амплифицирани маркери на М2-подобно поведение и молекули на имунна контролна точка като PD-L1, като същевременно възстановява PHGDH върховите клетки към М1-подобни антитуморни състояния. Миши модели показват, че макрофагите, проектирани да свръхекспресират PHGDH, забавят туморния растеж и намаляват клетъчната пролиферация. Допълнителни експерименти показват, че добавянето на глутамин или инхибирането на STAT3 може да противодейства на загубата на PhgdH и да засили регулаторната верига между метаболизма, транскрипцията и имунната поляризация.

Това проучване предизвиква нашето разбиране за PHGDH. Отдавна познаваме PHGDH като метаболитен ензим, но намирането му да функционира в ядрото и директно да регулира имунното поведение беше неочаквано. Той действа като молекулярен превключвател – чрез потискане на важни гени, той пренасочва макрофагите от поддържащи тумори към борба с тях. Това е промяна на парадигмата в начина, по който мислим за метаболизма и имунитета. “

Д-р Zhenkun NA, старши автор на изследването

Откритието, че ядреният PHGDH препрограмира макрофагите, предлага завладяваща нова терапевтична стратегия. Чрез насочване към PHGDH или неговите партньори надолу по веригата, имунният пейзаж на туморите може да бъде пренастроен - за да превърне така наречените „лоши“ макрофаги в съюзници за лечение на рак. Тези резултати биха могли да подобрят ефективността на имунотерапиите, особено при ракови заболявания, устойчиви на блокада на контролни точки. Освен това нивата на PHGDH могат да служат като биомаркери за стратифициране на пациенти или за наблюдение на отговорите на лечението. Тъй като изследванията на рака все повече се припокриват с имунометаболизма, PHGDH се откроява като ключов играч в следващото поколение прецизна онкология.

източници: