Metabolický enzym PHGDH sehrál překvapivou roli v imunitě proti rakovině prsu

Metabolický enzym PHGDH sehrál překvapivou roli v imunitě proti rakovině prsu

Makrofágy jsou imunitní buňky s rozdvojenou osobností: některé bojují s nádory, zatímco jiné jim pomáhají růst. U rakoviny prsu většina makrofágů spadá do druhého tábora – typu M2, což vede k progresi nádoru a tlumení imunitních reakcí. Tento posun je ovlivněn nádorovým mikroprostředím, kde omezené živiny a kyslík nutí imunitní buňky k metabolickému tahu. Jednou zkoumanou cestou je biosyntéza serinu, která je regulována enzymem PHGDH. Ačkoli je jeho role v metabolismu dobře zdokumentována, makrofágové chování PHGDH zůstalo nejasné. Kvůli těmto problémům je důležité zkoumat, jak metabolické signály utvářejí identitu a funkci imunitních buněk v nádorech.

Kolaborativní tým z Sun Yat-Sen University a Zhejiang Cancer Hospital zveřejnil novou studii (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) v roceBiologie a medicína rakovinya ukazuje, že metabolický enzym PHGDH hraje překvapivou roli v imunitě proti rakovině prsu. Namísto omezení na metabolické dráhy se PHGDH translokuje do jádra makrofágů, kde potlačuje klíč k metabolismu glutaminu. Tímto způsobem odvádí imunitní buňky z imunosupresivního stavu směrem k chování bojujícímu s nádory. Výsledky odhalují dříve neznámou funkci PHGDH a naznačují nové strategie pro remodelaci mikroprostředí nádoru.

Výzkumníci začali profilováním chování a metabolismu imunitních buněk v tkáni a modelových systémech rakoviny prsu. Zjistili, že exprese PHGDH je snížena v makrofázích asociovaných s nádorem a že tyto buňky mají sníženou aktivitu v biosyntéze serinu a glykolýze - dvou cestách nezbytných pro imunitní aktivaci. Je pozoruhodné, že PHGDH byl translokován do jádra během polarizace makrofágů. Tam je to vázáno na pořadateleGlud1AGLS2Blokování jejich transkripce partnerstvím s STAT3, dobře známým transkripčním faktorem. Toto potlačení metabolismu glutaminu, důležitý zdroj paliva pro imunosupresivní makrofágy typu m2.

Pro testování funkce tým manipuloval s hladinami PHGDH v lidských i myších makrofázích. Inhiboval PHGDH-amplifikované markery chování podobného M2 a molekuly imunitního kontrolního bodu, jako je PD-L1, a zároveň obnovoval hrotové buňky PHGDH směrem k protinádorovým stavům podobným M1. Myší modely ukázaly, že makrofágy upravené tak, aby nadměrně exprimovaly PHGDH, zpomalily růst nádoru a snížily buněčnou proliferaci. Další experimenty ukázaly, že suplementace glutaminu nebo inhibice STAT3 by mohly působit proti ztrátě PhgdH a posílit regulační smyčku mezi metabolismem, transkripcí a imunitní polarizací.

Tato studie zpochybňuje naše chápání PHGDH. Dlouho jsme znali PHGDH jako metabolický enzym, ale zjištění, že funguje v jádře a přímo reguluje imunitní chování, bylo neočekávané. Funguje jako molekulární spínač – potlačením důležitých genů přesměrovává makrofágy od podpory nádorů k boji s nimi. Jde o změnu paradigmatu v tom, jak přemýšlíme o metabolismu a imunitě. “

Dr. Zhenkun NA, hlavní autor studie

Objev, že jaderná PHGDH přeprogramovává makrofágy, nabízí přesvědčivou novou terapeutickou strategii. Zacílením na PHGDH nebo její následné partnery může být imunitní krajina nádorů přepojena – proměnit takzvané „špatné“ makrofágy ve spojence pro léčbu rakoviny. Tyto výsledky by mohly zlepšit účinnost imunoterapie, zejména u rakovin odolných vůči blokádě kontrolních bodů. Kromě toho by hladiny PHGDH mohly sloužit jako biomarkery pro stratifikaci pacientů nebo monitorování léčebných odpovědí. Vzhledem k tomu, že výzkum rakoviny se stále více překrývá s imunometabolismem, PHGDH vystupuje jako klíčový hráč v příští generaci přesné onkologie.

Zdroje: