Metabolisk enzym PHGDH spillede en overraskende rolle i immunitet mod brystkræft

Metabolisk enzym PHGDH spillede en overraskende rolle i immunitet mod brystkræft

Makrofager er immunceller med en splittet personlighed: nogle bekæmper tumorer, mens andre hjælper dem med at vokse. Ved brystkræft falder de fleste makrofager ind i sidstnævnte lejr - M2-lignende, hvilket fører til tumorprogression og dæmper immunreaktioner. Dette skift er påvirket af tumormikromiljøet, hvor begrænsede næringsstoffer og ilt tvinger immunceller til et metabolisk træk. En vej under lup er serinbiosyntese, som reguleres af enzymet PHGDH. Selvom dets rolle i metabolisme er veldokumenteret, er PHGDHs makrofagadfærd forblevet uklar. På grund af disse udfordringer er det vigtigt at undersøge, hvordan metaboliske signaler former identiteten og funktionen af ​​immunceller i tumorer.

Et samarbejdende team fra Sun Yat-Sen University og Zhejiang Cancer Hospital offentliggjorde en ny undersøgelse (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) iKræftbiologi og medicinog viser, at det metaboliske enzym PHGDH spiller en overraskende rolle i immunitet mod brystkræft. I stedet for at være begrænset til metaboliske veje, translokerer PHGDH til kernen af ​​makrofager, hvor det undertrykker nøglen til glutaminmetabolisme. På denne måde styrer det immunceller væk fra en immunsuppressiv tilstand mod tumorbekæmpende adfærd. Resultaterne afslører en hidtil ukendt funktion af PHGDH og foreslår nye strategier til ombygning af tumormikromiljøet.

Forskerne startede med at profilere immuncellernes adfærd og metabolisme i brystkræftvæv og modelsystemer. De fandt, at PHGDH-ekspression er reduceret i tumorassocierede makrofager, og at disse celler har reduceret aktivitet i serinbiosyntese og glykolyse - to veje, der er afgørende for immunaktivering. Navnlig blev PHGDH translokeret til kernen under makrofagpolarisering. Der er det bundet til arrangørerne afGlud1OgGLS2Blokerer deres transkription ved at samarbejde med STAT3, en velkendt transkriptionsfaktor. Denne undertrykkelse af glutaminmetabolisme, en vigtig brændstofkilde til immunsuppressive m2-type makrofager.

For at teste funktionen manipulerede holdet PHGDH-niveauer i både menneskelige og muse-makrofager. Hæmmede PHGDH-amplificerede markører for M2-lignende adfærd og immunkontrolpunktmolekyler såsom PD-L1, mens de genoprettede PHGDH-spidsceller mod M1-lignende antitumortilstande. Musemodeller viste, at makrofager konstrueret til at overudtrykke PHGDH bremsede tumorvækst og reducerede celleproliferation. Yderligere eksperimenter viste, at glutamintilskud eller STAT3-hæmning kunne modvirke PhgdH-tab og styrke den regulatoriske sløjfe mellem metabolisme, transkription og immunpolarisering.

Denne undersøgelse udfordrer vores forståelse af PHGDH. Vi har længe kendt PHGDH som et metabolisk enzym, men at finde det til at fungere i kernen og direkte regulere immunadfærd var uventet. Det fungerer som en molekylær switch - ved at undertrykke vigtige gener, omdirigerer den makrofager fra at støtte tumorer til at bekæmpe dem. Dette er et paradigmeskift i, hvordan vi tænker om stofskifte og immunitet. “

Dr. Zhenkun NA, seniorforfatter af undersøgelsen

Opdagelsen af, at nuklear PHGDH omprogrammerer makrofager, tilbyder en overbevisende ny terapeutisk strategi. Ved at målrette mod PHGDH eller dets downstream-partnere kan tumorernes immunlandskab omskabes – for at gøre såkaldte "dårlige" makrofager til allierede i kræftbehandling. Disse resultater kunne forbedre effektiviteten af ​​immunterapier, især i kræftformer, der er resistente over for checkpoint-blokade. Ydermere kunne PHGDH-niveauer tjene som biomarkører til stratificering af patienter eller overvågning af behandlingsresponser. Da kræftforskning i stigende grad overlapper med immunmetabolisme, skiller PHGDH sig ud som en nøglespiller i den næste generation af præcision onkologi.

Kilder: