Το μεταβολικό ένζυμο PHGDH έπαιξε έναν εκπληκτικό ρόλο στην ανοσία του καρκίνου του μαστού

Το μεταβολικό ένζυμο PHGDH έπαιξε έναν εκπληκτικό ρόλο στην ανοσία του καρκίνου του μαστού

Τα μακροφάγα είναι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος με διχασμένη προσωπικότητα: μερικά καταπολεμούν τους όγκους ενώ άλλα τους βοηθούν να αναπτυχθούν. Στον καρκίνο του μαστού, τα περισσότερα μακροφάγα εμπίπτουν στο τελευταίο στρατόπεδο - όπως το Μ2, οδηγώντας σε εξέλιξη του όγκου και μειώνοντας τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Αυτή η μετατόπιση επηρεάζεται από το μικροπεριβάλλον του όγκου, όπου τα περιορισμένα θρεπτικά συστατικά και το οξυγόνο αναγκάζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε μια μεταβολική έλξη. Μια οδός υπό έλεγχο είναι η βιοσύνθεση σερίνης, η οποία ρυθμίζεται από το ένζυμο PHGDH. Αν και ο ρόλος του στο μεταβολισμό είναι καλά τεκμηριωμένος, η συμπεριφορά των μακροφάγων της PHGDH παραμένει ασαφής. Λόγω αυτών των προκλήσεων, είναι σημαντικό να διερευνηθεί πώς τα μεταβολικά σήματα διαμορφώνουν την ταυτότητα και τη λειτουργία των κυττάρων του ανοσοποιητικού στους όγκους.

Μια συνεργατική ομάδα από το Πανεπιστήμιο Sun Yat-Sen και το Νοσοκομείο Καρκίνου του Zhejiang δημοσίευσε μια νέα μελέτη (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) στοΚαρκίνος Βιολογία & Ιατρικήκαι δείχνει ότι το μεταβολικό ένζυμο PHGDH παίζει έναν εκπληκτικό ρόλο στην ανοσία του καρκίνου του μαστού. Αντί να περιορίζεται σε μεταβολικές οδούς, η PHGDH μετατοπίζεται στον πυρήνα των μακροφάγων, όπου καταστέλλει το κλειδί για το μεταβολισμό της γλουταμίνης. Με αυτόν τον τρόπο, κατευθύνει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος μακριά από μια ανοσοκατασταλτική κατάσταση προς τη συμπεριφορά καταπολέμησης του όγκου. Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν μια προηγουμένως άγνωστη λειτουργία της PHGDH και προτείνουν νέες στρατηγικές για την αναδιαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου.

Οι ερευνητές ξεκίνησαν με τη δημιουργία προφίλ της συμπεριφοράς και του μεταβολισμού των ανοσοκυττάρων σε ιστούς καρκίνου του μαστού και συστήματα μοντέλων. Βρήκαν ότι η έκφραση της PHGDH μειώνεται σε μακροφάγα που σχετίζονται με όγκο και ότι αυτά τα κύτταρα έχουν μειωμένη δραστηριότητα στη βιοσύνθεση και τη γλυκόλυση σερίνης - δύο μονοπάτια απαραίτητα για την ανοσολογική ενεργοποίηση. Συγκεκριμένα, η PHGDH μετατοπίστηκε στον πυρήνα κατά τη διάρκεια της πόλωσης των μακροφάγων. Εκεί είναι δεμένο με τους διοργανωτές τουGlud1ΚαιGLS2Αποκλεισμός της μεταγραφής τους με τη συνεργασία με το STAT3, έναν πολύ γνωστό παράγοντα μεταγραφής. Αυτή η καταστολή στο μεταβολισμό της γλουταμίνης, μια σημαντική πηγή καυσίμου για ανοσοκατασταλτικά μακροφάγα τύπου m2.

Για να δοκιμάσει τη λειτουργία, η ομάδα χειρίστηκε τα επίπεδα PHGDH τόσο σε μακροφάγους ανθρώπου όσο και σε ποντίκια. Ανέστειλε ενισχυμένους με PHGDH δείκτες συμπεριφοράς τύπου M2 και μόρια σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος όπως το PD-L1, ενώ αποκατέστησε τα κύτταρα κορυφής της PHGDH σε καταστάσεις κατά του όγκου που μοιάζουν με Μ1. Μοντέλα ποντικών έδειξαν ότι τα μακροφάγα που κατασκευάστηκαν για να υπερεκφράζουν την PHGDH επιβράδυναν την ανάπτυξη του όγκου και μείωσαν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι η συμπλήρωση γλουταμίνης ή η αναστολή STAT3 θα μπορούσε να εξουδετερώσει την απώλεια PhgdH και να ενισχύσει τον ρυθμιστικό βρόχο μεταξύ του μεταβολισμού, της μεταγραφής και της πόλωσης του ανοσοποιητικού.

Αυτή η μελέτη αμφισβητεί την κατανόησή μας για την PHGDH. Γνωρίζαμε από καιρό το PHGDH ως μεταβολικό ένζυμο, αλλά το να βρούμε ότι λειτουργεί στον πυρήνα και ρυθμίζει άμεσα τη συμπεριφορά του ανοσοποιητικού ήταν απροσδόκητο. Λειτουργεί σαν μοριακός διακόπτης – καταστέλλοντας σημαντικά γονίδια, ανακατευθύνει τα μακροφάγα από την υποστήριξη όγκων στην καταπολέμησή τους. Αυτή είναι μια αλλαγή παραδείγματος στον τρόπο που σκεφτόμαστε τον μεταβολισμό και την ανοσία. "

Ο Δρ. Zhenkun NA, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης

Η ανακάλυψη ότι η πυρηνική PHGDH επαναπρογραμματίζει τα μακροφάγα προσφέρει μια συναρπαστική νέα θεραπευτική στρατηγική. Στοχεύοντας την PHGDH ή τους κατάντη εταίρους της, το ανοσοποιητικό τοπίο των όγκων μπορεί να ανασυνδυαστεί - για να μετατραπούν τα λεγόμενα «κακά» μακροφάγα σε συμμάχους θεραπείας του καρκίνου. Αυτά τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα των ανοσοθεραπειών, ιδιαίτερα σε καρκίνους που είναι ανθεκτικοί στον αποκλεισμό των σημείων ελέγχου. Επιπλέον, τα επίπεδα PHGDH θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες για τη στρωματοποίηση των ασθενών ή την παρακολούθηση των ανταποκρίσεων στη θεραπεία. Καθώς η έρευνα για τον καρκίνο επικαλύπτεται όλο και περισσότερο με τον ανοσομεταβολισμό, η PHGDH ξεχωρίζει ως βασικός παράγοντας στην επόμενη γενιά ογκολογίας ακριβείας.

Πηγές: