La enzima metabólica PHGDH jugó un papel sorprendente en la inmunidad al cáncer de mama

La enzima metabólica PHGDH jugó un papel sorprendente en la inmunidad al cáncer de mama

Los macrófagos son células inmunes con una personalidad dividida: algunos combaten los tumores mientras que otros los ayudan a crecer. En el cáncer de mama, la mayoría de los macrófagos caen en el último campo, tipo M2, lo que conduce a la progresión del tumor y debilita las respuestas inmunes. Este cambio está influenciado por el microambiente del tumor, donde los nutrientes y el oxígeno limitados obligan a las células inmunitarias a realizar una resistencia metabólica. Una vía bajo escrutinio es la biosíntesis de serina, que está regulada por la enzima PHGDH. Aunque su papel en el metabolismo está bien documentado, el comportamiento de los macrófagos del PHGDH sigue sin estar claro. Debido a estos desafíos, es importante investigar cómo las señales metabólicas dan forma a la identidad y función de las células inmunes en los tumores.

Un equipo colaborativo de la Universidad Sun Yat-Sen y el Hospital Oncológico de Zhejiang publicó un nuevo estudio (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) enBiología y medicina del cáncery muestra que la enzima metabólica PHGDH desempeña un papel sorprendente en la inmunidad al cáncer de mama. En lugar de limitarse a las vías metabólicas, la PHGDH se traslada al núcleo de los macrófagos, donde suprime la clave del metabolismo de la glutamina. De esta manera, aleja a las células inmunitarias de un estado inmunosupresor hacia un comportamiento de lucha contra los tumores. Los resultados revelan una función previamente desconocida de PHGDH y sugieren nuevas estrategias para remodelar el microambiente tumoral.

Los investigadores comenzaron perfilando el comportamiento y el metabolismo de las células inmunitarias en tejidos y sistemas modelo de cáncer de mama. Descubrieron que la expresión de PHGDH está reducida en los macrófagos asociados a tumores y que estas células tienen una actividad reducida en la biosíntesis de serina y la glucólisis, dos vías esenciales para la activación inmune. En particular, PHGDH se translocó al núcleo durante la polarización de los macrófagos. Allí está vinculado a los organizadores deGlud1YGLS2Bloquear su transcripción asociándose con STAT3, un factor de transcripción bien conocido. Esta supresión del metabolismo de la glutamina, una importante fuente de combustible para los macrófagos inmunosupresores de tipo m2.

Para probar la función, el equipo manipuló los niveles de PHGDH en macrófagos humanos y de ratón. Inhibió los marcadores amplificados por PHGDH de comportamiento similar a M2 y moléculas de puntos de control inmunológico como PD-L1, mientras restauraba las células de punta de PHGDH hacia estados antitumorales similares a M1. Los modelos de ratón mostraron que los macrófagos diseñados para sobreexpresar PHGDH ralentizaron el crecimiento tumoral y redujeron la proliferación celular. Experimentos adicionales demostraron que la suplementación con glutamina o la inhibición de STAT3 podrían contrarrestar la pérdida de PhgdH y fortalecer el circuito regulador entre el metabolismo, la transcripción y la polarización inmune.

Este estudio desafía nuestra comprensión de PHGDH. Hace tiempo que conocemos la PHGDH como una enzima metabólica, pero fue inesperado descubrir que funciona en el núcleo y regula directamente el comportamiento inmunológico. Actúa como un interruptor molecular: al suprimir genes importantes, redirige a los macrófagos para que dejen de apoyar a los tumores y los combatan. Este es un cambio de paradigma en nuestra forma de pensar sobre el metabolismo y la inmunidad. “

Dr. Zhenkun NA, autor principal del estudio

El descubrimiento de que la PHGDH nuclear reprograma los macrófagos ofrece una nueva estrategia terapéutica convincente. Al atacar el PHGDH o sus socios intermedios, se puede reconfigurar el panorama inmunológico de los tumores para convertir a los llamados macrófagos “malos” en aliados en el tratamiento del cáncer. Estos resultados podrían mejorar la eficacia de las inmunoterapias, particularmente en cánceres resistentes al bloqueo de los puntos de control. Además, los niveles de PHGDH podrían servir como biomarcadores para estratificar a los pacientes o monitorear las respuestas al tratamiento. A medida que la investigación del cáncer se superpone cada vez más con el inmunometabolismo, PHGDH se destaca como un actor clave en la próxima generación de oncología de precisión.

Fuentes: