Metaboolne ensüüm PHGDH mängis rinnavähi immuunsuses üllatavat rolli

Metaboolne ensüüm PHGDH mängis rinnavähi immuunsuses üllatavat rolli

Makrofaagid on lõhestunud isiksusega immuunrakud: mõned võitlevad kasvajatega, teised aga aitavad neil kasvada. Rinnavähi puhul langeb enamik makrofaage viimasesse leeri – M2-sarnaselt, mis viib kasvaja progresseerumiseni ja immuunvastuste nõrgenemiseni. Seda nihet mõjutab kasvaja mikrokeskkond, kus piiratud toitained ja hapnik sunnivad immuunrakud metaboolsele takistusele. Üks uuritav rada on seriini biosüntees, mida reguleerib ensüüm PHGDH. Kuigi selle roll ainevahetuses on hästi dokumenteeritud, on PHGDH makrofaagide käitumine jäänud ebaselgeks. Nende väljakutsete tõttu on oluline uurida, kuidas metaboolsed signaalid kujundavad kasvajate immuunrakkude identiteeti ja funktsiooni.

Sun Yat-Seni ülikooli ja Zhejiangi vähihaigla koostöörühm avaldas aastal uue uuringu (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398).Vähibioloogia ja meditsiinja näitab, et metaboolne ensüüm PHGDH mängib rinnavähi immuunsuses üllatavat rolli. Selle asemel, et piirduda metaboolsete radadega, liigub PHGDH makrofaagide tuuma, kus see pärsib glutamiini metabolismi võtit. Sel viisil juhib see immuunrakud immunosupressiivsest seisundist eemale kasvajavastase käitumise suunas. Tulemused näitavad PHGDH varem tundmatut funktsiooni ja pakuvad uusi strateegiaid kasvaja mikrokeskkonna ümberkujundamiseks.

Uurijad alustasid immuunrakkude käitumise ja metabolismi profiilide koostamist rinnavähi kudedes ja mudelsüsteemides. Nad leidsid, et PHGDH ekspressioon on vähenenud kasvajaga seotud makrofaagides ja et nendel rakkudel on vähenenud aktiivsus seriini biosünteesis ja glükolüüsis – kaks immuunsüsteemi aktiveerimiseks olulist rada. Eelkõige kanti PHGDH makrofaagide polarisatsiooni ajal tuuma. Seal on see seotud korraldajategaGlud1JaGLS2Nende transkriptsiooni blokeerimine, tehes koostööd tuntud transkriptsioonifaktoriga STAT3. See glutamiini metabolismi pärssimine, mis on immunosupressiivsete m2-tüüpi makrofaagide oluline kütuseallikas.

Funktsiooni testimiseks manipuleeris meeskond PHGDH tasemeid nii inimese kui ka hiire makrofaagides. Inhibeeriti PHGDH-ga võimendatud M2-sarnase käitumise markereid ja immuunkontrollpunkti molekule, nagu PD-L1, taastades samal ajal PHGDH tipurakud M1-sarnaste kasvajavastaste olekute suunas. Hiiremudelid näitasid, et PHGDH üleekspresseerimiseks loodud makrofaagid aeglustasid kasvaja kasvu ja vähendasid rakkude proliferatsiooni. Täiendavad katsed näitasid, et glutamiini lisamine või STAT3 inhibeerimine võib neutraliseerida PhgdH kadu ja tugevdada metabolismi, transkriptsiooni ja immuunpolarisatsiooni vahelist regulatsiooni.

See uuring seab kahtluse alla meie arusaama PHGDH-st. Oleme juba ammu teadnud PHGDH-d kui metaboolset ensüümi, kuid selle leidmine, et see toimib tuumas ja reguleerib otseselt immuunkäitumist, oli ootamatu. See toimib nagu molekulaarne lüliti – olulisi geene alla surudes suunab makrofaagid kasvajate toetamiselt ümber nende vastu võitlemisele. See on paradigma muutus selles, kuidas me mõtleme ainevahetusest ja immuunsusest. “

Dr Zhenkun NA, uuringu vanemautor

Avastus, et tuuma PHGDH programmeerib makrofaage ümber, pakub uut veenvat ravistrateegiat. PHGDH või selle allavoolu partnerite sihtimisega saab kasvajate immuunmaastikku ümber ühendada, et muuta niinimetatud "halvad" makrofaagid vähiravi liitlasteks. Need tulemused võivad parandada immunoteraapiate tõhusust, eriti kontrollpunkti blokaadi suhtes resistentsete vähkkasvajate puhul. Lisaks võivad PHGDH tasemed olla biomarkeriteks patsientide kihistamiseks või ravivastuste jälgimiseks. Kuna vähiuuringud kattuvad üha enam immunometabolismiga, paistab PHGDH järgmise põlvkonna täppis-onkoloogia võtmeisikuna silma.

Allikad: