Metabolisella entsyymillä PHGDH oli yllättävä rooli rintasyöpäimmuniteetissa

Metabolisella entsyymillä PHGDH oli yllättävä rooli rintasyöpäimmuniteetissa

Makrofagit ovat immuunisoluja, joilla on jakautunut persoonallisuus: jotkut taistelevat kasvaimia vastaan, kun taas toiset auttavat niitä kasvamaan. Rintasyövässä useimmat makrofagit kuuluvat jälkimmäiseen leiriin - M2-kaltaiseen, mikä johtaa kasvaimen etenemiseen ja vaimentaa immuunivasteita. Tähän muutokseen vaikuttaa kasvaimen mikroympäristö, jossa rajoitetut ravinteet ja happi pakottavat immuunisolut aineenvaihduntaan. Yksi tarkastelun kohteena oleva reitti on seriinin biosynteesi, jota säätelee PHGDH-entsyymi. Vaikka sen rooli aineenvaihdunnassa on hyvin dokumentoitu, PHGDH:n makrofagikäyttäytyminen on jäänyt epäselväksi. Näiden haasteiden vuoksi on tärkeää tutkia, kuinka metaboliset signaalit muokkaavat immuunisolujen identiteettiä ja toimintaa kasvaimissa.

Sun Yat-Senin yliopiston ja Zhejiangin syöpäsairaalan yhteistyöryhmä julkaisi uuden tutkimuksen (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398)Syöpäbiologia ja lääketiedeja osoittaa, että metabolisella entsyymillä PHGDH on yllättävä rooli rintasyöpäimmuniteetissa. Sen sijaan, että se rajoittuisi aineenvaihduntareitteihin, PHGDH siirtyy makrofagien ytimeen, missä se tukahduttaa glutamiinimetabolian avaimen. Tällä tavalla se ohjaa immuunisolut pois immunosuppressiivisesta tilasta kasvainten torjuntaan. Tulokset paljastavat PHGDH:n aiemmin tuntemattoman toiminnon ja ehdottavat uusia strategioita kasvaimen mikroympäristön uudelleenmuokkaukseen.

Tutkijat aloittivat profiloimalla immuunisolujen käyttäytymistä ja aineenvaihduntaa rintasyöpäkudoksessa ja mallijärjestelmissä. He havaitsivat, että PHGDH:n ilmentyminen on vähentynyt kasvaimeen liittyvissä makrofageissa ja että näillä soluilla on vähentynyt aktiivisuus seriinin biosynteesissä ja glykolyysissä - kahdessa immuuniaktivaation kannalta välttämättömässä reitissä. Erityisesti PHGDH siirtyi ytimeen makrofagien polarisaation aikana. Siellä se on sidottu järjestäjiinGlud1JaGLS2Niiden transkription estäminen tekemällä yhteistyötä STAT3:n kanssa, joka on hyvin tunnettu transkriptiotekijä. Tämä suppressio glutamiiniaineenvaihdunnassa, joka on tärkeä polttoaineen lähde immunosuppressiivisille m2-tyyppisille makrofageille.

Toiminnan testaamiseksi ryhmä manipuloi PHGDH-tasoja sekä ihmisen että hiiren makrofageissa. Inhiboi PHGDH:n vahvistamia M2-kaltaisen käyttäytymisen markkereita ja immuunitarkistuspistemolekyylejä, kuten PD-L1:tä, samalla kun PHGDH-kärkisolut palautettiin kohti M1:n kaltaisia ​​kasvainten vastaisia ​​tiloja. Hiirimallit osoittivat, että makrofagit, jotka oli suunniteltu yli-ilmentämään PHGDH:ta, hidastivat kasvaimen kasvua ja vähensivät solujen lisääntymistä. Lisäkokeet osoittivat, että glutamiinilisä tai STAT3:n esto voisi estää PhgdH-häviön ja vahvistaa säätelysilmukkaa aineenvaihdunnan, transkription ja immuunipolarisaation välillä.

Tämä tutkimus haastaa ymmärryksemme PHGDH:sta. Olemme pitkään tunteneet PHGDH:n metabolisena entsyyminä, mutta sen havaitseminen ytimessä ja säätelemään suoraan immuunijärjestelmää oli odottamatonta. Se toimii kuin molekyylikytkin – tukahduttamalla tärkeitä geenejä se ohjaa makrofageja tukevista kasvaimista torjumaan niitä. Tämä on paradigman muutos siinä, miten ajattelemme aineenvaihduntaa ja immuniteettia. "

Dr. Zhenkun NA, tutkimuksen vanhempi kirjoittaja

Löytö, jonka mukaan tuman PHGDH ohjelmoi uudelleen makrofageja, tarjoaa vakuuttavan uuden terapeuttisen strategian. Kohdistamalla PHGDH:ta tai sen myöhempiä kumppaneita, kasvainten immuuniympäristö voidaan johdottaa uudelleen – niin sanottujen "pahojen" makrofagien muuttamiseksi syövänhoidon liittolaisiksi. Nämä tulokset voisivat parantaa immuunihoitojen tehokkuutta erityisesti syövissä, jotka ovat vastustuskykyisiä tarkistuspisteen salpaukselle. Lisäksi PHGDH-tasot voisivat toimia biomarkkereina potilaiden kerrostamiseen tai hoitovasteiden seurantaan. Koska syöpätutkimus on yhä enemmän päällekkäistä immunometabolismin kanssa, PHGDH erottuu avaintekijänä seuraavan sukupolven tarkkuusonkologiassa.

Lähteet: