L'enzyme métabolique PHGDH a joué un rôle surprenant dans l'immunité contre le cancer du sein

L'enzyme métabolique PHGDH a joué un rôle surprenant dans l'immunité contre le cancer du sein

Les macrophages sont des cellules immunitaires dotées d’une double personnalité : certaines combattent les tumeurs tandis que d’autres les aident à se développer. Dans le cancer du sein, la plupart des macrophages appartiennent à ce dernier camp, de type M2, ce qui entraîne une progression tumorale et atténue les réponses immunitaires. Ce changement est influencé par le microenvironnement tumoral, où des nutriments et de l’oxygène limités forcent les cellules immunitaires à un frein métabolique. Une voie à l’étude est la biosynthèse de la sérine, qui est régulée par l’enzyme PHGDH. Bien que son rôle dans le métabolisme soit bien documenté, le comportement des macrophages du PHGDH reste flou. En raison de ces défis, il est important d’étudier comment les signaux métaboliques façonnent l’identité et la fonction des cellules immunitaires dans les tumeurs.

Une équipe collaborative de l'Université Sun Yat-Sen et du Zhejiang Cancer Hospital a publié une nouvelle étude (doi : 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) dansBiologie et médecine du canceret montre que l'enzyme métabolique PHGDH joue un rôle surprenant dans l'immunité contre le cancer du sein. Au lieu de se limiter aux voies métaboliques, la PHGDH migre vers le noyau des macrophages, où elle supprime la clé du métabolisme de la glutamine. De cette façon, il éloigne les cellules immunitaires d’un état immunosuppresseur vers un comportement de lutte contre les tumeurs. Les résultats révèlent une fonction jusqu’alors inconnue du PHGDH et suggèrent de nouvelles stratégies pour remodeler le microenvironnement tumoral.

Les chercheurs ont commencé par établir le profil du comportement et du métabolisme des cellules immunitaires dans les tissus et les systèmes modèles du cancer du sein. Ils ont découvert que l’expression de PHGDH est réduite dans les macrophages associés aux tumeurs et que ces cellules ont une activité réduite dans la biosynthèse et la glycolyse de la sérine – deux voies essentielles à l’activation immunitaire. Notamment, PHGDH a été transféré vers le noyau lors de la polarisation des macrophages. Là, il est lié aux organisateurs deGlud1EtGLS2Bloquer leur transcription en s'associant à STAT3, un facteur de transcription bien connu. Cette suppression du métabolisme de la glutamine, une source de carburant importante pour les macrophages immunosuppresseurs de type m2.

Pour tester cette fonction, l’équipe a manipulé les niveaux de PHGDH dans les macrophages humains et murins. Inhibé les marqueurs amplifiés par PHGDH du comportement de type M2 et les molécules de point de contrôle immunitaire telles que PD-L1, tout en restaurant les cellules de pointe PHGDH vers des états antitumoraux de type M1. Des modèles murins ont montré que les macrophages conçus pour surexprimer la PHGDH ralentissaient la croissance tumorale et réduisaient la prolifération cellulaire. D'autres expériences ont montré qu'une supplémentation en glutamine ou une inhibition de STAT3 pourrait contrecarrer la perte de PhgdH et renforcer la boucle de régulation entre le métabolisme, la transcription et la polarisation immunitaire.

Cette étude remet en question notre compréhension du PHGDH. Nous connaissons depuis longtemps la PHGDH comme une enzyme métabolique, mais il était inattendu de découvrir qu’elle fonctionne dans le noyau et régule directement le comportement immunitaire. Il agit comme un interrupteur moléculaire : en supprimant des gènes importants, il redirige les macrophages du soutien aux tumeurs vers leur lutte. Il s’agit d’un changement de paradigme dans notre façon de penser le métabolisme et l’immunité. "

Dr Zhenkun NA, auteur principal de l'étude

La découverte que la PHGDH nucléaire reprogramme les macrophages offre une nouvelle stratégie thérapeutique convaincante. En ciblant la PHGDH ou ses partenaires en aval, le paysage immunitaire des tumeurs peut être recâblé pour transformer les soi-disant « mauvais » macrophages en alliés dans le traitement du cancer. Ces résultats pourraient améliorer l’efficacité des immunothérapies, notamment dans les cancers résistants au blocage des points de contrôle. De plus, les niveaux de PHGDH pourraient servir de biomarqueurs pour stratifier les patients ou surveiller les réponses au traitement. Alors que la recherche sur le cancer recoupe de plus en plus l’immunométabolisme, la PHGDH s’impose comme un acteur clé de la prochaine génération d’oncologie de précision.

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