Metabolički enzim PHGDH odigrao je iznenađujuću ulogu u imunitetu protiv raka dojke

Metabolički enzim PHGDH odigrao je iznenađujuću ulogu u imunitetu protiv raka dojke

Makrofagi su imunološke stanice podvojene osobnosti: neki se bore protiv tumora, dok im drugi pomažu u rastu. Kod raka dojke većina makrofaga spada u potonji tabor - nalik na M2, što dovodi do progresije tumora i slabljenja imunoloških odgovora. Na ovaj pomak utječe tumorsko mikrookruženje, gdje ograničeni hranjivi sastojci i kisik prisiljavaju imunološke stanice na metabolički otpor. Jedan put koji se proučava je biosinteza serina, koju regulira enzim PHGDH. Iako je njegova uloga u metabolizmu dobro dokumentirana, ponašanje makrofaga PHGDH ostalo je nejasno. Zbog ovih izazova, važno je istražiti kako metabolički signali oblikuju identitet i funkciju imunoloških stanica u tumorima.

Suradnički tim sa Sveučilišta Sun Yat-Sen i bolnice za rak Zhejiang objavio je novu studiju (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) uBiologija i medicina rakai pokazuje da metabolički enzim PHGDH igra iznenađujuću ulogu u imunitetu protiv raka dojke. Umjesto da bude ograničen na metaboličke putove, PHGDH se translocira u jezgru makrofaga, gdje potiskuje ključ metabolizma glutamina. Na taj način usmjerava imunološke stanice od imunosupresivnog stanja prema ponašanju u borbi protiv tumora. Rezultati otkrivaju dosad nepoznatu funkciju PHGDH i sugeriraju nove strategije za remodeliranje mikrookruženja tumora.

Istraživači su započeli profiliranjem ponašanja imunoloških stanica i metabolizma u tkivu i sustavima modela raka dojke. Otkrili su da je ekspresija PHGDH smanjena u makrofagima povezanim s tumorom i da te stanice imaju smanjenu aktivnost u biosintezi serina i glikolizi - dva puta bitna za imunološku aktivaciju. Naime, PHGDH je translociran u jezgru tijekom polarizacije makrofaga. Tu se veže uz organizatoreGlud1IGLS2Blokiranje njihove transkripcije partnerstvom sa STAT3, dobro poznatim faktorom transkripcije. Ova supresija metabolizma glutamina, važnog izvora goriva za imunosupresivne makrofage m2 tipa.

Kako bi testirali funkciju, tim je manipulirao razinama PHGDH u ljudskim i mišjim makrofagima. Inhibira PHGDH-pojačane markere ponašanja sličnog M2 i molekule imunološke kontrolne točke kao što je PD-L1, dok vraća stanice vrha PHGDH prema antitumorskim stanjima sličnim M1. Mišji modeli pokazali su da makrofagi projektirani za prekomjernu ekspresiju PHGDH usporavaju rast tumora i smanjuju proliferaciju stanica. Daljnji eksperimenti su pokazali da dodatak glutamina ili inhibicija STAT3 može spriječiti gubitak PhgdH i ojačati regulatornu petlju između metabolizma, transkripcije i imunološke polarizacije.

Ova studija dovodi u pitanje naše razumijevanje PHGDH. Dugo poznajemo PHGDH kao metabolički enzim, ali otkriće da funkcionira u jezgri i izravno regulira imunološko ponašanje bilo je neočekivano. Djeluje poput molekularnog prekidača – potiskujući važne gene, preusmjerava makrofage s potpore tumorima na borbu protiv njih. Ovo je promjena paradigme u našem razmišljanju o metabolizmu i imunitetu. “

Dr. Zhenkun NA, viši autor studije

Otkriće da nuklearni PHGDH reprogramira makrofage nudi uvjerljivu novu terapijsku strategiju. Usmjeravanjem na PHGDH ili njegove nizvodne partnere, imunološki krajolik tumora može se ponovno ožičiti—kako bi se takozvani "loši" makrofage pretvorili u saveznike u liječenju raka. Ovi rezultati mogli bi poboljšati učinkovitost imunoterapije, osobito kod karcinoma otpornih na blokadu kontrolnih točaka. Nadalje, razine PHGDH mogu poslužiti kao biomarkeri za stratifikaciju pacijenata ili praćenje odgovora na liječenje. Kako se istraživanje raka sve više preklapa s imunometabolizmom, PHGDH se ističe kao ključni igrač u sljedećoj generaciji precizne onkologije.

Izvori: