A PHGDH metabolikus enzim meglepő szerepet játszott az emlőrák elleni védekezésben

A PHGDH metabolikus enzim meglepő szerepet játszott az emlőrák elleni védekezésben

A makrofágok megosztott személyiségű immunsejtek: egyesek a daganatok ellen küzdenek, míg mások segítik a növekedésüket. Az emlőrákban a legtöbb makrofág az utóbbi táborba esik - M2-szerű, ami a tumor progressziójához és az immunválaszok gyengüléséhez vezet. Ezt az eltolódást befolyásolja a tumor mikrokörnyezete, ahol a korlátozott tápanyag és oxigén anyagcsere-ellenállásra kényszeríti az immunsejteket. Az egyik vizsgált út a szerin bioszintézis, amelyet a PHGDH enzim szabályoz. Bár a PHGDH metabolizmusban betöltött szerepe jól dokumentált, a PHGDH makrofág viselkedése tisztázatlan maradt. E kihívások miatt fontos megvizsgálni, hogy a metabolikus jelek hogyan alakítják az immunsejtek azonosságát és működését a daganatokban.

A Sun Yat-Sen Egyetem és a Zhejiang Cancer Hospital együttműködő csapata új tanulmányt tett közzé (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398)Rákbiológia és orvostudományés azt mutatja, hogy a PHGDH metabolikus enzim meglepő szerepet játszik az emlőrák elleni védekezésben. Ahelyett, hogy a metabolikus útvonalakra korlátozódna, a PHGDH a makrofágok magjába kerül, ahol elnyomja a glutamin metabolizmusának kulcsát. Ily módon eltereli az immunsejteket az immunszuppresszív állapotból a daganatellenes viselkedés felé. Az eredmények feltárják a PHGDH korábban ismeretlen funkcióját, és új stratégiákat javasolnak a tumor mikrokörnyezetének átalakítására.

A kutatók az immunsejtek viselkedésének és metabolizmusának profilizálásával kezdték az emlőrákszövetekben és a modellrendszerekben. Azt találták, hogy a PHGDH expressziója csökken a tumorhoz kapcsolódó makrofágokban, és hogy ezeknek a sejteknek csökkent az aktivitása a szerin bioszintézisében és glikolízisében – ez az immunaktiváláshoz elengedhetetlen két útvonal. Nevezetesen, a PHGDH a makrofág polarizáció során átkerült a sejtmagba. Ott kötődik a szervezőkhözGlud1ÉsGLS2A transzkripció blokkolása a STAT3-mal, egy jól ismert transzkripciós faktorral együttműködve. Ez a glutamin anyagcsere gátlása, amely az immunszuppresszív m2-típusú makrofágok fontos üzemanyagforrása.

A funkció tesztelése érdekében a csapat manipulálta a PHGDH szintjét mind az emberi, mind az egér makrofágokban. Gátolta az M2-szerű viselkedés PHGDH-val erősített markereit és az immunellenőrző pont molekulákat, mint például a PD-L1-et, miközben helyreállította a PHGDH csúcssejteket az M1-szerű daganatellenes állapotok felé. Az egérmodellek azt mutatták, hogy a PHGDH túlzott expressziójára tervezett makrofágok lelassították a daganat növekedését és csökkentették a sejtproliferációt. További kísérletek kimutatták, hogy a glutamin-kiegészítés vagy a STAT3 gátlása ellensúlyozhatja a PhgdH-vesztést, és erősítheti az anyagcsere, a transzkripció és az immunpolarizáció közötti szabályozó hurkot.

Ez a tanulmány megkérdőjelezi a PHGDH megértését. Régóta ismertük a PHGDH-t, mint egy metabolikus enzimet, de váratlan volt, hogy a sejtmagban működjön, és közvetlenül szabályozza az immunrendszer viselkedését. Molekuláris kapcsolóként működik – a fontos gének elnyomásával átirányítja a makrofágokat a daganatok támogatásáról a harcra. Ez egy paradigmaváltás abban, ahogyan az anyagcseréről és az immunitásról gondolkodunk. "

Dr. Zhenkun NA, a tanulmány vezető szerzője

Az a felfedezés, hogy a nukleáris PHGDH átprogramozza a makrofágokat, lenyűgöző új terápiás stratégiát kínál. A PHGDH vagy annak downstream partnereinek megcélzásával a daganatok immunrendszere újrakábelezhető – az úgynevezett „rossz” makrofágok rákkezelés szövetségeseivé válhatnak. Ezek az eredmények javíthatják az immunterápiák hatékonyságát, különösen az ellenőrzőpont blokáddal szemben ellenálló rákos megbetegedések esetén. Ezenkívül a PHGDH szintek biomarkerekként szolgálhatnak a betegek rétegzéséhez vagy a kezelési válaszok nyomon követéséhez. Mivel a rákkutatás egyre inkább átfedi az immunmetabolizmust, a PHGDH kulcsszerepet játszik a precíziós onkológia következő generációjában.

Források: