L’enzima metabolico PHGDH ha svolto un ruolo sorprendente nell’immunità al cancro al seno

L’enzima metabolico PHGDH ha svolto un ruolo sorprendente nell’immunità al cancro al seno

I macrofagi sono cellule immunitarie con una doppia personalità: alcuni combattono i tumori mentre altri li aiutano a crescere. Nel cancro al seno, la maggior parte dei macrofagi rientra in quest’ultimo campo, tipo M2, portando alla progressione del tumore e attenuando le risposte immunitarie. Questo cambiamento è influenzato dal microambiente tumorale, dove i nutrienti limitati e l’ossigeno costringono le cellule immunitarie a una resistenza metabolica. Un percorso sotto esame è la biosintesi della serina, che è regolata dall’enzima PHGDH. Sebbene il suo ruolo nel metabolismo sia ben documentato, il comportamento dei macrofagi di PHGDH è rimasto poco chiaro. A causa di queste sfide, è importante studiare come i segnali metabolici modellano l’identità e la funzione delle cellule immunitarie nei tumori.

Un team collaborativo della Sun Yat-Sen University e dello Zhejiang Cancer Hospital ha pubblicato un nuovo studio (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) inBiologia e medicina del cancroe mostra che l’enzima metabolico PHGDH svolge un ruolo sorprendente nell’immunità al cancro al seno. Invece di limitarsi alle vie metaboliche, il PHGDH si trasloca nel nucleo dei macrofagi, dove sopprime la chiave del metabolismo della glutammina. In questo modo, allontana le cellule immunitarie da uno stato immunosoppressivo verso un comportamento di lotta contro il tumore. I risultati rivelano una funzione precedentemente sconosciuta del PHGDH e suggeriscono nuove strategie per rimodellare il microambiente tumorale.

I ricercatori hanno iniziato delineando il comportamento e il metabolismo delle cellule immunitarie nel tessuto e nei sistemi modello del cancro al seno. Hanno scoperto che l'espressione di PHGDH è ridotta nei macrofagi associati al tumore e che queste cellule hanno un'attività ridotta nella biosintesi della serina e nella glicolisi, due percorsi essenziali per l'attivazione immunitaria. In particolare, PHGDH è stato traslocato nel nucleo durante la polarizzazione dei macrofagi. Là è legato agli organizzatori diGlud1EGLS2Bloccandone la trascrizione collaborando con STAT3, un noto fattore di trascrizione. Questa soppressione del metabolismo della glutammina, un’importante fonte di carburante per i macrofagi immunosoppressori di tipo m2.

Per testare la funzione, il team ha manipolato i livelli di PHGDH sia nei macrofagi umani che in quelli dei topi. Inibizione dei marcatori amplificati PHGDH del comportamento simile a M2 e delle molecole del checkpoint immunitario come PD-L1, ripristinando al contempo le cellule della punta PHGDH verso stati antitumorali simili a M1. I modelli murini hanno mostrato che i macrofagi progettati per sovraesprimere PHGDH hanno rallentato la crescita del tumore e ridotto la proliferazione cellulare. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l’integrazione di glutammina o l’inibizione di STAT3 potrebbero contrastare la perdita di PhgdH e rafforzare il circuito regolatore tra metabolismo, trascrizione e polarizzazione immunitaria.

Questo studio mette alla prova la nostra comprensione di PHGDH. Conosciamo da tempo il PHGDH come enzima metabolico, ma scoprire che funziona nel nucleo e regola direttamente il comportamento immunitario è stato inaspettato. Agisce come un interruttore molecolare: sopprimendo geni importanti, reindirizza i macrofagi dal sostenere i tumori alla loro lotta. Questo è un cambiamento di paradigma nel modo in cui pensiamo al metabolismo e all’immunità. “

Dr. Zhenkun NA, autore senior dello studio

La scoperta che il PHGDH nucleare riprogramma i macrofagi offre una nuova avvincente strategia terapeutica. Prendendo di mira la PHGDH o i suoi partner a valle, il panorama immunitario dei tumori può essere ricablato, per trasformare i cosiddetti macrofagi “cattivi” in alleati del trattamento del cancro. Questi risultati potrebbero migliorare l’efficacia delle immunoterapie, in particolare nei tumori resistenti al blocco dei checkpoint. Inoltre, i livelli di PHGDH potrebbero fungere da biomarcatori per stratificare i pazienti o monitorare le risposte al trattamento. Poiché la ricerca sul cancro si sovrappone sempre più all’immunometabolismo, PHGDH si distingue come un attore chiave nella prossima generazione di oncologia di precisione.

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