Metabolinis fermentas PHGDH atliko stebėtiną vaidmenį krūties vėžio imunitete

Metabolinis fermentas PHGDH atliko stebėtiną vaidmenį krūties vėžio imunitete

Makrofagai yra imuninės ląstelės, turinčios susiskaldžiusią asmenybę: vieni kovoja su navikais, o kiti padeda jiems augti. Sergant krūties vėžiu, dauguma makrofagų patenka į pastarąją stovyklą – panašią į M2, todėl navikas progresuoja ir slopina imuninį atsaką. Šį poslinkį įtakoja naviko mikroaplinka, kur ribotos maistinės medžiagos ir deguonis priverčia imunines ląsteles susidoroti su metaboliniu tempu. Vienas iš tiriamų būdų yra serino biosintezė, kurią reguliuoja fermentas PHGDH. Nors jo vaidmuo metabolizme yra gerai dokumentuotas, PHGDH makrofagų elgesys liko neaiškus. Dėl šių iššūkių svarbu ištirti, kaip metaboliniai signalai formuoja imuninių ląstelių tapatybę ir funkciją navikuose.

Sun Yat-Sen universiteto ir Džedziango vėžio ligoninės bendradarbiaujanti komanda paskelbė naują tyrimą (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398).Vėžio biologija ir medicinair rodo, kad metabolinis fermentas PHGDH vaidina nuostabų vaidmenį krūties vėžio imunitete. Užuot apsiribojęs metaboliniais keliais, PHGDH persikelia į makrofagų branduolį, kur slopina glutamino metabolizmą. Tokiu būdu jis nukreipia imunines ląsteles nuo imunosupresinės būsenos link kovos su naviku. Rezultatai atskleidžia anksčiau nežinomą PHGDH funkciją ir siūlo naujas naviko mikroaplinkos remodeliavimo strategijas.

Tyrėjai pradėjo profiliuoti imuninių ląstelių elgesį ir metabolizmą krūties vėžio audiniuose ir modelių sistemose. Jie nustatė, kad PHGDH ekspresija yra sumažinta su naviku susijusiuose makrofaguose ir kad šios ląstelės turi sumažintą serino biosintezės ir glikolizės aktyvumą – du imuninei aktyvacijai būtini būdai. Pažymėtina, kad makrofagų poliarizacijos metu PHGDH buvo perkeltas į branduolį. Ten jis susietas su organizatoriaisGlud1IrGLS2Jų transkripcijos blokavimas bendradarbiaujant su STAT3, gerai žinomu transkripcijos faktoriumi. Šis glutamino metabolizmo slopinimas, svarbus imunosupresinių m2 tipo makrofagų kuro šaltinis.

Norėdami išbandyti funkciją, komanda manipuliavo PHGDH lygiais tiek žmogaus, tiek pelės makrofaguose. Slopino PHGDH sustiprintus M2 tipo elgesio žymenis ir imuninės kontrolės taško molekules, tokias kaip PD-L1, tuo pačiu atkuriant PHGDH galiukų ląsteles link M1 panašių priešnavikinių būsenų. Pelių modeliai parodė, kad makrofagai, sukurti taip, kad per daug ekspresuotų PHGDH, sulėtino naviko augimą ir sumažino ląstelių proliferaciją. Kiti eksperimentai parodė, kad glutamino papildymas arba STAT3 slopinimas gali neutralizuoti PhgdH praradimą ir sustiprinti reguliavimo kilpą tarp metabolizmo, transkripcijos ir imuninės poliarizacijos.

Šis tyrimas meta iššūkį mūsų supratimui apie PHGDH. Mes jau seniai žinome, kad PHGDH yra metabolinis fermentas, tačiau netikėta, kad jis veikia branduolyje ir tiesiogiai reguliuoja imuninį elgesį. Jis veikia kaip molekulinis jungiklis – slopindamas svarbius genus, jis nukreipia makrofagus iš palaikančių navikus į kovą su jais. Tai paradigmos pokytis, kaip mes galvojame apie medžiagų apykaitą ir imunitetą. “

Dr. Zhenkun NA, vyresnysis tyrimo autorius

Atradimas, kad branduolinis PHGDH perprogramuoja makrofagus, siūlo įtikinamą naują gydymo strategiją. Nutaikius PHGDH ar jo paskesnius partnerius, navikų imuninė sistema gali būti pakeista, kad vadinamieji „blogieji“ makrofagai taptų vėžio gydymo sąjungininkais. Šie rezultatai gali pagerinti imunoterapijos veiksmingumą, ypač sergant vėžiu, atspariu kontrolinio taško blokadai. Be to, PHGDH lygiai gali būti naudojami kaip biomarkeriai stratifikuojant pacientus arba stebint atsaką į gydymą. Kadangi vėžio tyrimai vis labiau sutampa su imunometabolizmu, PHGDH išsiskiria kaip pagrindinis naujos kartos tikslios onkologijos veikėjas.

Šaltiniai: