Metaboliskajam fermentam PHGDH bija pārsteidzoša loma krūts vēža imunitātē

Metaboliskajam fermentam PHGDH bija pārsteidzoša loma krūts vēža imunitātē

Makrofāgi ir imūnās šūnas ar sadalītu personību: daži cīnās ar audzējiem, bet citi palīdz tiem augt. Krūts vēža gadījumā lielākā daļa makrofāgu ietilpst pēdējā nometnē - M2 līdzīgi, izraisot audzēja progresēšanu un mazinot imūnās atbildes. Šo maiņu ietekmē audzēja mikrovide, kur ierobežotas barības vielas un skābeklis piespiež imūnās šūnas uz vielmaiņas vilkšanu. Viens no pārbaudāmajiem ceļiem ir serīna biosintēze, ko regulē enzīms PHGDH. Lai gan tā loma metabolismā ir labi dokumentēta, PHGDH makrofāgu uzvedība joprojām ir neskaidra. Šo izaicinājumu dēļ ir svarīgi izpētīt, kā vielmaiņas signāli veido imūno šūnu identitāti un funkcijas audzējos.

Sadarbības komanda no Sun Yat-Sen universitātes un Džedzjanas vēža slimnīcas publicēja jaunu pētījumu (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398).Vēža bioloģija un medicīnaun parāda, ka vielmaiņas fermentam PHGDH ir pārsteidzoša loma krūts vēža imunitātē. Tā vietā, lai aprobežotos ar vielmaiņas ceļiem, PHGDH pārceļas makrofāgu kodolā, kur tas nomāc glutamīna metabolisma atslēgu. Tādā veidā tas novirza imūnās šūnas no imūnsupresīva stāvokļa uz audzēju apkarošanas uzvedību. Rezultāti atklāj iepriekš nezināmu PHGDH funkciju un ierosina jaunas stratēģijas audzēja mikrovides pārveidošanai.

Pētnieki sāka profilēt imūno šūnu uzvedību un metabolismu krūts vēža audos un modeļu sistēmās. Viņi atklāja, ka PHGDH ekspresija ir samazināta ar audzēju saistītos makrofāgos un ka šīm šūnām ir samazināta aktivitāte serīna biosintēzē un glikolīzē - divi ceļi, kas ir būtiski imūnsistēmas aktivizēšanai. Proti, PHGDH tika pārvietots uz kodolu makrofāgu polarizācijas laikā. Tur tas ir piesaistīts organizatoriemGlud1UnGLS2To transkripcijas bloķēšana, sadarbojoties ar STAT3, labi zināmu transkripcijas faktoru. Šis glutamīna metabolisma nomākums, kas ir svarīgs degvielas avots imūnsupresīviem m2 tipa makrofāgiem.

Lai pārbaudītu funkciju, komanda manipulēja ar PHGDH līmeni gan cilvēka, gan peles makrofāgos. Inhibēti PHGDH pastiprināti M2 līdzīgas uzvedības marķieri un imūnās kontrolpunkta molekulas, piemēram, PD-L1, vienlaikus atjaunojot PHGDH galu šūnas pret M1 līdzīgiem pretvēža stāvokļiem. Peļu modeļi parādīja, ka makrofāgi, kas izstrādāti, lai pārmērīgi ekspresētu PHGDH, palēnināja audzēja augšanu un samazināja šūnu proliferāciju. Turpmākie eksperimenti parādīja, ka glutamīna papildināšana vai STAT3 inhibīcija var neitralizēt PhgdH zudumu un stiprināt regulējošo cilpu starp metabolismu, transkripciju un imūno polarizāciju.

Šis pētījums apstrīd mūsu izpratni par PHGDH. Mēs jau sen zinām PHGDH kā vielmaiņas enzīmu, taču bija negaidīti konstatēt, ka tas darbojas kodolā un tieši regulē imūnsistēmu. Tas darbojas kā molekulārais slēdzis – nomācot svarīgus gēnus, tas novirza makrofāgus no atbalsta audzējiem uz cīņu pret tiem. Tā ir paradigmas maiņa, kā mēs domājam par vielmaiņu un imunitāti. "

Dr. Zhenkun NA, pētījuma vecākais autors

Atklājums, ka kodolenerģijas PHGDH pārprogrammē makrofāgus, piedāvā pārliecinošu jaunu terapeitisko stratēģiju. Mērķējot uz PHGDH vai tā pakārtotajiem partneriem, audzēju imūnsistēmu var pārveidot, lai tā dēvētos "sliktos" makrofāgus pārvērstu par vēža ārstēšanas sabiedrotajiem. Šie rezultāti varētu uzlabot imūnterapijas efektivitāti, īpaši vēža gadījumā, kas ir izturīgs pret kontrolpunktu blokādi. Turklāt PHGDH līmenis varētu kalpot kā biomarķieri pacientu stratifikācijai vai ārstēšanas reakcijas uzraudzībai. Tā kā vēža pētījumi arvien vairāk pārklājas ar imūnmetabolismu, PHGDH izceļas kā galvenais spēlētājs nākamās paaudzes precīzajā onkoloģijā.

Avoti: