Metabolisch enzym PHGDH speelde een verrassende rol bij de immuniteit tegen borstkanker

Metabolisch enzym PHGDH speelde een verrassende rol bij de immuniteit tegen borstkanker

Macrofagen zijn immuuncellen met een gespleten persoonlijkheid: sommige bestrijden tumoren, terwijl andere hen helpen groeien. Bij borstkanker vallen de meeste macrofagen in het laatste kamp – M2-achtig, wat leidt tot tumorprogressie en het dempen van de immuunreacties. Deze verschuiving wordt beïnvloed door de micro-omgeving van de tumor, waar beperkte voedingsstoffen en zuurstof immuuncellen tot een metabolische weerstand dwingen. Eén route die onder de loep wordt genomen is de biosynthese van serine, die wordt gereguleerd door het enzym PHGDH. Hoewel de rol ervan in het metabolisme goed gedocumenteerd is, is het macrofaaggedrag van PHGDH onduidelijk gebleven. Vanwege deze uitdagingen is het belangrijk om te onderzoeken hoe metabolische signalen de identiteit en functie van immuuncellen in tumoren bepalen.

Een samenwerkingsteam van de Sun Yat-Sen Universiteit en het Zhejiang Cancer Hospital publiceerde een nieuwe studie (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) inKankerbiologie en geneeskundeen laat zien dat het metabolische enzym PHGDH een verrassende rol speelt bij de immuniteit tegen borstkanker. In plaats van zich te beperken tot metabolische routes, verplaatst PHGDH zich naar de kern van macrofagen, waar het de sleutel tot het glutaminemetabolisme onderdrukt. Op deze manier stuurt het immuuncellen weg van een immunosuppressieve toestand naar tumorbestrijdend gedrag. De resultaten onthullen een voorheen onbekende functie van PHGDH en suggereren nieuwe strategieën voor het hermodelleren van de micro-omgeving van de tumor.

De onderzoekers begonnen met het profileren van het gedrag en het metabolisme van immuuncellen in borstkankerweefsel en modelsystemen. Ze ontdekten dat de expressie van PHGDH verminderd is in tumor-geassocieerde macrofagen en dat deze cellen een verminderde activiteit hebben in de serinebiosynthese en glycolyse - twee routes die essentieel zijn voor immuunactivatie. Met name werd PHGDH getransloceerd naar de kern tijdens macrofaagpolarisatie. Daar is het verbonden met de organisatoren vanGlud1EnGLS2Het blokkeren van hun transcriptie door samen te werken met STAT3, een bekende transcriptiefactor. Deze onderdrukking van het glutaminemetabolisme is een belangrijke brandstofbron voor immunosuppressieve macrofagen van het m2-type.

Om de functie te testen, manipuleerde het team de PHGDH-niveaus in zowel menselijke als muismacrofagen. Remde door PHGDH geamplificeerde markers van M2-achtig gedrag en immuuncontrolepuntmoleculen zoals PD-L1, terwijl PHGDH-tipcellen werden hersteld naar M1-achtige antitumortoestanden. Muismodellen toonden aan dat macrofagen die waren ontworpen om PHGDH tot overexpressie te brengen, de tumorgroei vertraagden en de celproliferatie verminderden. Verdere experimenten toonden aan dat suppletie met glutamine of STAT3-remming PhgdH-verlies zou kunnen tegengaan en de regulerende lus tussen metabolisme, transcriptie en immuunpolarisatie zou kunnen versterken.

Deze studie daagt ons begrip van PHGDH uit. We kennen PHGDH al lang als een metabolisch enzym, maar het was onverwacht dat we ontdekten dat het in de kern functioneert en het immuungedrag direct reguleert. Het werkt als een moleculaire schakelaar: door belangrijke genen te onderdrukken, stuurt het macrofagen om van het ondersteunen van tumoren naar het bestrijden ervan. Dit is een paradigmaverschuiving in de manier waarop we denken over metabolisme en immuniteit. “

Dr. Zhenkun NA, senior auteur van de studie

De ontdekking dat nucleaire PHGDH macrofagen herprogrammeert, biedt een overtuigende nieuwe therapeutische strategie. Door zich te richten op PHGDH of zijn downstream-partners kan het immuunlandschap van tumoren opnieuw worden bedraad – om zogenaamde ‘slechte’ macrofagen om te zetten in bondgenoten bij de behandeling van kanker. Deze resultaten zouden de effectiviteit van immuuntherapieën kunnen verbeteren, vooral bij kankers die resistent zijn tegen controlepuntblokkade. Bovendien zouden PHGDH-niveaus kunnen dienen als biomarkers voor het stratificeren van patiënten of het monitoren van behandelingsreacties. Nu kankeronderzoek steeds meer overlapt met immunometabolisme, onderscheidt PHGDH zich als een belangrijke speler in de volgende generatie precisie-oncologie.

Bronnen: