Metabolsk enzym PHGDH spilte en overraskende rolle i brystkreftimmunitet

Metabolsk enzym PHGDH spilte en overraskende rolle i brystkreftimmunitet

Makrofager er immunceller med en splittet personlighet: noen bekjemper svulster mens andre hjelper dem å vokse. Ved brystkreft faller de fleste makrofager inn i den sistnevnte leiren - M2-lignende, noe som fører til tumorprogresjon og demper immunrespons. Dette skiftet er påvirket av tumormikromiljøet, der begrensede næringsstoffer og oksygen tvinger immunceller til en metabolsk motstand. En vei under gransking er serinbiosyntese, som reguleres av enzymet PHGDH. Selv om dens rolle i metabolisme er godt dokumentert, har PHGDHs makrofagoppførsel forblitt uklar. På grunn av disse utfordringene er det viktig å undersøke hvordan metabolske signaler former identiteten og funksjonen til immunceller i svulster.

Et samarbeidende team fra Sun Yat-Sen University og Zhejiang Cancer Hospital publiserte en ny studie (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) iKreftbiologi og medisinog viser at det metabolske enzymet PHGDH spiller en overraskende rolle i brystkreftimmunitet. I stedet for å være begrenset til metabolske veier, translokerer PHGDH til kjernen til makrofager, hvor det undertrykker nøkkelen til glutaminmetabolisme. På denne måten styrer den immunceller bort fra en immunsuppressiv tilstand mot svulstbekjempende atferd. Resultatene avslører en tidligere ukjent funksjon av PHGDH og foreslår nye strategier for ombygging av tumormikromiljøet.

Forskerne begynte med å profilere immuncelleadferd og metabolisme i brystkreftvev og modellsystemer. De fant at PHGDH-ekspresjon er redusert i tumorassosierte makrofager og at disse cellene har redusert aktivitet i serinbiosyntese og glykolyse - to veier som er essensielle for immunaktivering. Spesielt ble PHGDH translokert til kjernen under makrofagpolarisering. Der er det knyttet til arrangørene avGlud1OgGLS2Blokkerer transkripsjonen deres ved å samarbeide med STAT3, en velkjent transkripsjonsfaktor. Denne undertrykkelsen av glutaminmetabolismen, en viktig drivstoffkilde for immunsuppressive m2-type makrofager.

For å teste funksjonen manipulerte teamet PHGDH-nivåer i både menneskelige og musemakrofager. Hemmet PHGDH-amplifiserte markører for M2-lignende oppførsel og immunsjekkpunktmolekyler som PD-L1, mens de gjenopprettet PHGDH-spissceller mot M1-lignende antitumortilstander. Musemodeller viste at makrofager konstruert for å overuttrykke PHGDH bremset tumorvekst og reduserte celleproliferasjon. Ytterligere eksperimenter viste at glutamintilskudd eller STAT3-hemming kunne motvirke PhgdH-tap og styrke reguleringssløyfen mellom metabolisme, transkripsjon og immunpolarisering.

Denne studien utfordrer vår forståelse av PHGDH. Vi har lenge kjent PHGDH som et metabolsk enzym, men å finne det å fungere i kjernen og direkte regulere immunadferd var uventet. Den fungerer som en molekylær bryter - ved å undertrykke viktige gener, omdirigerer den makrofager fra å støtte svulster til å bekjempe dem. Dette er et paradigmeskifte i hvordan vi tenker om metabolisme og immunitet. "

Dr. Zhenkun NA, seniorforfatter av studien

Oppdagelsen av at nukleær PHGDH omprogrammerer makrofager tilbyr en overbevisende ny terapeutisk strategi. Ved å målrette PHGDH eller dets nedstrømspartnere, kan immunlandskapet til svulster omkobles - for å gjøre såkalte "dårlige" makrofager til allierte for kreftbehandling. Disse resultatene kan forbedre effektiviteten til immunterapier, spesielt i kreftformer som er resistente mot sjekkpunktblokade. Videre kan PHGDH-nivåer tjene som biomarkører for å stratifisere pasienter eller overvåke behandlingsresponser. Ettersom kreftforskning i økende grad overlapper med immunmetabolisme, skiller PHGDH seg ut som en nøkkelaktør i neste generasjon av presisjonsonkologi.

Kilder: