A enzima metabólica PHGDH desempenhou um papel surpreendente na imunidade ao câncer de mama

A enzima metabólica PHGDH desempenhou um papel surpreendente na imunidade ao câncer de mama

Os macrófagos são células imunológicas com dupla personalidade: alguns combatem tumores, enquanto outros os ajudam a crescer. No câncer de mama, a maioria dos macrófagos se enquadra no último campo - semelhante ao M2, levando à progressão do tumor e diminuindo as respostas imunológicas. Essa mudança é influenciada pelo microambiente tumoral, onde nutrientes e oxigênio limitados forçam as células imunológicas a um arrasto metabólico. Uma via sob escrutínio é a biossíntese de serina, que é regulada pela enzima PHGDH. Embora o seu papel no metabolismo esteja bem documentado, o comportamento dos macrófagos do PHGDH permanece obscuro. Devido a estes desafios, é importante investigar como os sinais metabólicos moldam a identidade e a função das células imunitárias nos tumores.

Uma equipe colaborativa da Universidade Sun Yat-Sen e do Hospital do Câncer de Zhejiang publicou um novo estudo (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) emBiologia e Medicina do Câncere mostra que a enzima metabólica PHGDH desempenha um papel surpreendente na imunidade ao cancro da mama. Em vez de se limitar às vias metabólicas, o PHGDH transloca-se para o núcleo dos macrófagos, onde suprime a chave do metabolismo da glutamina. Dessa forma, ele desvia as células imunológicas de um estado imunossupressor para um comportamento de combate ao tumor. Os resultados revelam uma função até então desconhecida do PHGDH e sugerem novas estratégias para remodelar o microambiente tumoral.

Os pesquisadores começaram traçando o perfil do comportamento e do metabolismo das células imunológicas em tecidos e sistemas modelo de câncer de mama. Eles descobriram que a expressão de PHGDH é reduzida em macrófagos associados a tumores e que essas células têm atividade reduzida na biossíntese de serina e na glicólise – duas vias essenciais para a ativação imunológica. Notavelmente, o PHGDH foi translocado para o núcleo durante a polarização dos macrófagos. Lá está vinculado aos organizadores doGlud1EGLS2Bloqueando sua transcrição em parceria com STAT3, um fator de transcrição bem conhecido. Esta supressão no metabolismo da glutamina, uma importante fonte de combustível para macrófagos imunossupressores do tipo m2.

Para testar a função, a equipe manipulou os níveis de PHGDH em macrófagos humanos e de camundongos. Marcadores amplificados por PHGDH inibidos de comportamento semelhante a M2 e moléculas de checkpoint imunológico, como PD-L1, enquanto restauram as células da ponta de PHGDH em direção a estados antitumorais semelhantes a M1. Modelos de camundongos mostraram que macrófagos projetados para superexpressar PHGDH retardaram o crescimento do tumor e reduziram a proliferação celular. Outras experiências mostraram que a suplementação de glutamina ou a inibição de STAT3 poderiam neutralizar a perda de PhgdH e fortalecer o ciclo regulatório entre o metabolismo, a transcrição e a polarização imunológica.

Este estudo desafia nossa compreensão do PHGDH. Há muito que conhecemos o PHGDH como uma enzima metabólica, mas foi inesperado descobrir que funcionava no núcleo e regulava diretamente o comportamento imunitário. Actua como um interruptor molecular – ao suprimir genes importantes, redirecciona os macrófagos do apoio aos tumores para os combater. Esta é uma mudança de paradigma na forma como pensamos sobre metabolismo e imunidade. “

Dr. Zhenkun NA, autor sênior do estudo

A descoberta de que o PHGDH nuclear reprograma os macrófagos oferece uma nova estratégia terapêutica convincente. Ao visar o PHGDH ou os seus parceiros a jusante, o panorama imunitário dos tumores pode ser reprogramado – para transformar os chamados macrófagos “maus” em aliados do tratamento do cancro. Estes resultados poderiam melhorar a eficácia das imunoterapias, particularmente em cancros resistentes ao bloqueio dos pontos de controlo. Além disso, os níveis de PHGDH poderiam servir como biomarcadores para estratificar pacientes ou monitorar respostas ao tratamento. À medida que a investigação sobre o cancro se sobrepõe cada vez mais ao imunometabolismo, o PHGDH destaca-se como um interveniente-chave na próxima geração de oncologia de precisão.

Fontes: