Metabolický enzým PHGDH zohral prekvapujúcu úlohu v imunite proti rakovine prsníka

Metabolický enzým PHGDH zohral prekvapujúcu úlohu v imunite proti rakovine prsníka

Makrofágy sú imunitné bunky s rozdvojenou osobnosťou: niektoré bojujú s nádormi, zatiaľ čo iné im pomáhajú rásť. Pri rakovine prsníka väčšina makrofágov spadá do druhého tábora – typu M2, čo vedie k progresii nádoru a tlmeniu imunitných reakcií. Tento posun je ovplyvnený nádorovým mikroprostredím, kde obmedzené živiny a kyslík nútia imunitné bunky k metabolickej brzde. Jednou sledovanou cestou je biosyntéza serínu, ktorá je regulovaná enzýmom PHGDH. Hoci jeho úloha v metabolizme je dobre zdokumentovaná, správanie makrofágov PHGDH zostalo nejasné. Kvôli týmto výzvam je dôležité preskúmať, ako metabolické signály formujú identitu a funkciu imunitných buniek v nádoroch.

Spoločný tím z univerzity Sun Yat-Sen a Zhejiang Cancer Hospital zverejnil novú štúdiu (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) v r.Biológia a medicína rakovinya ukazuje, že metabolický enzým PHGDH hrá prekvapujúcu úlohu v imunite proti rakovine prsníka. Namiesto obmedzenia na metabolické dráhy sa PHGDH translokuje do jadra makrofágov, kde potláča kľúč k metabolizmu glutamínu. Týmto spôsobom odvádza imunitné bunky z imunosupresívneho stavu smerom k správaniu bojujúcemu proti nádoru. Výsledky odhaľujú predtým neznámu funkciu PHGDH a naznačujú nové stratégie na remodeláciu mikroprostredia nádoru.

Výskumníci začali profilovaním správania a metabolizmu imunitných buniek v tkanive a modelových systémoch rakoviny prsníka. Zistili, že expresia PHGDH je znížená v makrofágoch spojených s nádorom a že tieto bunky majú zníženú aktivitu v biosyntéze serínu a glykolýze - dvoch cestách nevyhnutných pre imunitnú aktiváciu. Najmä PHGDH sa premiestnil do jadra počas polarizácie makrofágov. Tam je to viazané na organizátorov oGlud1AGLS2Blokovanie ich transkripcie partnerstvom s STAT3, dobre známym transkripčným faktorom. Toto potlačenie metabolizmu glutamínu, dôležitý zdroj paliva pre imunosupresívne makrofágy typu m2.

Na testovanie funkcie tím manipuloval s hladinami PHGDH v ľudských aj myších makrofágoch. Inhiboval PHGDH-amplifikované markery správania podobného M2 a molekuly imunitného kontrolného bodu, ako je PD-L1, pričom obnovil hrotové bunky PHGDH smerom k protinádorovým stavom podobným M1. Myšie modely ukázali, že makrofágy upravené na nadmernú expresiu PHGDH spomalili rast nádoru a znížili bunkovú proliferáciu. Ďalšie experimenty ukázali, že suplementácia glutamínu alebo inhibícia STAT3 by mohla pôsobiť proti strate PhgdH a posilniť regulačnú slučku medzi metabolizmom, transkripciou a imunitnou polarizáciou.

Táto štúdia spochybňuje naše chápanie PHGDH. Dlho sme poznali PHGDH ako metabolický enzým, ale zistenie, že funguje v jadre a priamo reguluje imunitné správanie, bolo neočakávané. Funguje ako molekulárny prepínač – potlačením dôležitých génov presmeruje makrofágy z podpory nádorov na boj s nimi. Ide o zmenu paradigmy v tom, ako uvažujeme o metabolizme a imunite. “

Dr. Zhenkun NA, hlavný autor štúdie

Objav, že jadrová PHGDH preprogramuje makrofágy, ponúka presvedčivú novú terapeutickú stratégiu. Zacielením na PHGDH alebo jej následných partnerov je možné prepojiť imunitnú krajinu nádorov – premeniť takzvané „zlé“ makrofágy na spojencov pri liečbe rakoviny. Tieto výsledky by mohli zlepšiť účinnosť imunoterapie, najmä pri rakovinách odolných voči blokáde kontrolných bodov. Okrem toho by hladiny PHGDH mohli slúžiť ako biomarkery na stratifikáciu pacientov alebo monitorovanie odpovedí na liečbu. Keďže výskum rakoviny sa čoraz viac prekrýva s imunometabolizmom, PHGDH vyniká ako kľúčový hráč v ďalšej generácii presnej onkológie.

Zdroje: